Il proteasoma: un nuovo target per nuove terapie farmacologiche

Il proteasoma 26S è un enzima deputato alla degradazione delle proteine danneggiate, tossiche, o mal funzionanti. Si trova all'interno del nucleo o nel citoplasma cellulare, ed è costituito da un core 20S e due particelle regolatorie 19S. La degradazione proteolitica del proteasoma è fondamentale per regolare il ciclo cellulare e indurre l'apoptosi, in quanto l'enzima possiede un'azione regolatoria per le CdK-cicline, il p53, l'NF-B, le caspasi e molte altre ancora. L'inibizione del proteasoma guida la cellula verso la morte, non solo perchè l'enzima regola le proteine pro-apoptotiche descritte sopra, ma anche perchè causa un drastico accumulo nella cellula di proteine mutate e danneggiate. Questo spiega perchè il proteasoma sia diventato un nuovo target delle terapie antineoplastiche (Adams, 2004). Il bortezomib, capostipite degli inbitori del proteasoma, lo lega in maniera lentamente reversibile, e induce l'apoptosi nelle cellule tumorali. La sua azione si esplica principalmente nei confronti di tumori ematici, come il mieloma multiplo. Questo tipo di tumore per poter espandersi e crescere ha bisogno di alcune proteine essenziali, regolate proprio dalla proteolisi proteasoma-indotta come NF-B, VEGF, IL-6, ICAM e VCAM (Richardson et al, 2003). Dopo molti studi di fase I, II, III il bortezomib fu approvato dall'FDA (2003) e successivamente dall'EMA (2004) per il trattamento del mieloma multiplo. Gli studi permisero di capire la posologia, la tossicità e la farmacodinamica del bortezomib, il quale, non solo è utilizzato in monoterapia, ma spesso utile in una terapia di combinazione con altri chemioterapici, per aumentare l'efficacia del trattamento e superare i problemi legati alla chemioresistenza. Sebbene siano molti i vantaggi del bortezomib, è anche vero che la risposta in terapia è del 43% e molti pazienti sviluppano una resistenza nei confronti del farmaco. Un altro punto debole è che il bortezomib può essere somministrazione solo per via endovenosa. Per questo sono stati sintetizzati altri farmaci, di seconda generazione, alcuni già approvati dalla FDA per il trattamento del mieloma multiplo, altri ancora in corso di valutazione mediante studi clinici (Dick et al, 2010). In conclusione, appare evidente che l'identificazione del proteasoma come target farmacologico abbia portato notevoli vantaggi per la cura del mieloma multiplo, ma si pensa che lo stesso target potrà essere una risorsa futura per altre terapie non solo oncologiche ma anche infiammatorie.