caratterizzazione via NMR e studio della reattività del derivato idrossipirazolo[1,5-a]-piridina come possibile probe fluorescente in applicazioni di chimica farmaceutica

In Medicinal Chemistry the development and application of bioisosteres have been adopted as a fundamental tactical approach useful to address a number of aspects associated with the design and development of drug candidates1.In recent years, the hydroxyfurazan was used, at the DSTF of the University of Torino, in a wide series of bioisosteric applications. This is the reason of the development2 of potent inhibitor of human Dihydroorotate Dehydrogenase (h-DHODH). Starting from the hydroxyfurazan scaffold as first mimic of the carboxylic group, the idea4, after docking analysis on h-DHODH enzyme3, was to obtain a hydroxylpirazolo[1,5-a]pyridine model as possible non-classic bioisostere of the original acidic moiety but more lipophilic preserving the polar area. The aim of my Thesis's project is to study the reactivity of this derivative after nucleophylic substitution using NMR techniques and carring out a primarily fluorescent analysis since it was observed a special fluorescence blue emission after UV excitation of these compounds. This peculiar property was already reported in literature5 but not analyzed. The figure below shows the derivates investigated, in particular, by 2D NMR and in one case using an high resolution technique (spectral aliasing method). The results in calculated quantum yield as first fluorescent parameter is a good encouragement for further studies in this field.

Nella Chimica Farmaceutica lo sviluppo di bioisosteri è da sempre utilizato come approccio strategico nel design e nella progettazione di nuovi farmaci. Negli ultimi anni, nel Dipartimento di Scienze e Tecnologie del Farmaco, presso l' Università di Torino, la struttura idrossifurazanica, isostero non-classico dell' acido carbossilico, opportunatamente sostituita è stata utilizzata in un' ampia serie di applicazione bioisosteriche. I positivi risultati hanno incoraggiato ulteriori studi su questa linea di ricerca fino all' ottenimento di potenti inibitori dell' enzima hDHODH. In seguito ad analisi di docking fatti su questo enzima, la nuova strategia nell' evoluzione di questi studi, è di partire dalla struttura base dell' idrossifurano, come isostero dell' acido carbossilico per ottenere il derivato 3-idrossipirazolo[1,5-a]piridina. La struttura di quest' ultimo mantiene l'originale area polare che mima il ruolo dell' acido carbossilico ma in più possiede una maggiore area lipofila. Lo scopo di questo lavoro di tesi è studiare la reattività dell' 3-idrossipirazolo[1,5-a]piridina attraverso una reazione di sostituzione nucleofila e confermare la struttura dei derivati così ottenuti con la tecnica dell' NMR (Risonanza Magnetica Nucleare). In particolare, per questa analisi, sono stati utilizzati spettri bidimensionali e in un caso una tecnica ad alta risoluzione (spectral aliasing method). Inoltre avendo osservato durante lo sviluppo sintentetico di questi prodotti un' apprezzabile fluorescenza nel blu, dopo eccitazione nell UV, è stata calcolata la resa quantica. Questa peculiare proprietà era già accenata in letteratura ma mai analizzata. Questo primo approccio alla fluorescenza ha dato buoni risultati che incoraggiano per ulteriori, futuri studi in questo campo.