UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI TORINO Facoltà di Farmacia Corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Probing the bicyclic hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine scaffold as a carboxylic acid bioisostere in the GABAA receptor system Candidato: Angela Moreo Relatore: dott. Marco Lolli Anno accademico: 2011/2012 Sessione di Laurea: V sessione Abstract Isosteric replacement is a widely used approach within medicinal chemistry for improving properties of a lead compound such as bioavailability, selectivity and potency. Heterocycles such as 3-hydroxyisoxazole, 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazole and the 1,2,5-oxadiazole system have been applied as carboxylic acid bioisosteres. Medicinal chemistry programmes have provided an extensive variety of bioisosteric replacement for the carboxylic acid in GABA, the major inhibitory neurotransmitter in the mammalian central nervous system. The 3-hydroxypyrazole ring system has previously been shown to be a bioisoster of the carboxylic acid of GABA within the GABAA receptor system. In this study, we introduce the bicyclic hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine scaffold (see scaffold 1) as the main backbone of potential ligands for the orthosteric site in the GABAA receptor. Apart from mimicking the acidic properties of the carboxylic acid group in GABA and the 3-hydroxyisoxazole in the GABAA agonists, THIP and muscimol, and partial GABAA agonist 4-PIOL, the conformational locked hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine moiety offer additional positions for introducing substituents in fixed directions. Taking advance of this option, we have investigated the effect of introducing the amino containing substituents in different position of the scaffold (1), thus enabling investigation of the requirements for the mutual position of the functional groups and exposing access to cavities/channels associated to the orthosteric binding site, reaching out for subtype-selectivity. These molecules exhibit fluorescence, which is quenced when a bromine atom is attached to the ring. A series of hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine (1) derivatives that possess fluorescent properties were synthesized. These models should have a similar binding mode of the 4-PIOL, as predicted by molecular modeling studies, mimicking the distance between the two charged groups analogous of the charged groups of the neutral aminoacid GABA The pKa values of compound synthetized are in agreement with those of the dissociation of the hydroxylic group and of the amino group of the GABA. References 1) Frolund, B.; Kristiansen, U.; Liljefors, T.; Krogsgaard-Larsen, P. GABA-A Receptor Ligands and their Therapeutic Potentials. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002 (2);817-832. 2) Lolli, M. L.Hanse, S.; Rolando, B.; Nielsen, B.; Wellendorph, P.; Madsen, K.; Larsen, O. M.; Kristiansen, U.; Fruttero, R.; Gasco, A.; Johansen, T. N. . Hydroxy-1,2,5-oxadiazolyl Moiety as Bioisoster of the Carboxy Function. Synthesis, Ionization Constants, and Pharmacological Characterization of gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Related Compounds. J. Med. Chem. 2006, 49, 4442-4446. 
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI TORINO Facoltà di Farmacia Corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Probing the bicyclic hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine scaffold as a carboxylic acid bioisostere in the GABAA receptor system Candidato: Angela Moreo Relatore: dott. Marco Lolli Anno accademico: 2011/2012 Sessione di Laurea: V sessione Abstract La sostituzione isosterica è un approccio ampiamente usato nella chimica per migliorare le qualità di un composto guida come biodisponibilità, selettività e potenza. Sistemi eterociclici come il 3-idrossiisossazolo, 3-idrossi-1,2,5-tiadiazolo, e il 1,2,5-ossadiazolo sono stati utilizzati come bioisosteri dell' acido carbossilico. Studi di chimica farmaceutica hanno fornito una estesa varietà di sostituzioni isosteriche per il gruppo carbossilico del GABA, il maggior neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Il sistema ciclico del 3-idrossipirazolo ha già mostrato di essere un bioisostero del gruppo carbossilico del GABA nel sistema recettoriale del GABAA. In questo studio introduciamo la struttura biciclica idrossipirazolo[1,5-a]piridina (vedi Modello 1) come scheletro principale di potenziali ligandi per il sito ortosterico del recettore GABAA. Oltre a mimare le proprietà acide del gruppo carbossilico del GABA e del 3-idrossiisossazolo dei GABAA agonisti, THIP e muscimolo, e dell'agonista parziale GABAA, 4-PIOL, la conformazione bloccata del gruppo idrossipirazolo[1,5-a]piridina offre ulteriori posizioni per introdurre sostituenti in direzioni fisse. Usufruendo di questa possibilità, abbiamo investigato gli effetti dell' introduzione di sostituenti contenenti il gruppo amminico in diverse posizioni dello scheletro, consentendo l' indagine dei requisiti per la posizione reciproca dei gruppi funzionali ed esponendo l'accesso alle cavità/canali associati al sito ortosterico di legame, alla ricerca di sottotipo e selettività. Queste molecole mostrano fluorescenza, la quale è spenta quando all'anello viene attaccato un atomo di bromo. Sono stati sintetizzati una serie di derivati dell' idrossipirazolo[1,5-a]piridina (Modello 1) che possiedono proprietà di fluorescenza. Questi modelli dovrebbero avere modalità di legame simili a quelle del 4-PIOL, come predetto dagli studi di modeling molecolare, mimando la distanza tra le due cariche analoghe ai gruppi carichi dell' aminoacido neutro GABA. I valori di pKa dei composti sintetizzati sono in accord con quelli di dissociazione del gruppo ossidrilico e del gruppo amminico del GABA. References 1) Frolund, B.; Kristiansen, U.; Liljefors, T.; Krogsgaard-Larsen, P. GABA-A Receptor Ligands and their Therapeutic Potentials. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002 (2);817-832. 2) Lolli, M. L.Hanse, S.; Rolando, B.; Nielsen, B.; Wellendorph, P.; Madsen, K.; Larsen, O. M.; Kristiansen, U.; Fruttero, R.; Gasco, A.; Johansen, T. N. . Hydroxy-1,2,5-oxadiazolyl Moiety as Bioisoster of the Carboxy Function. Synthesis, Ionization Constants, and Pharmacological Characterization of gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Related Compounds. J. Med. Chem. 2006, 49, 4442-4446.
Applicazione della sottostruttura idrossipirazolo[1,5-a]piridina quale possibile bioisostero del gruppo carbossilico nel sistema recettoriale GABAa
MOREO, ANGELA
2011/2012
Abstract
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI TORINO Facoltà di Farmacia Corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Probing the bicyclic hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine scaffold as a carboxylic acid bioisostere in the GABAA receptor system Candidato: Angela Moreo Relatore: dott. Marco Lolli Anno accademico: 2011/2012 Sessione di Laurea: V sessione Abstract La sostituzione isosterica è un approccio ampiamente usato nella chimica per migliorare le qualità di un composto guida come biodisponibilità, selettività e potenza. Sistemi eterociclici come il 3-idrossiisossazolo, 3-idrossi-1,2,5-tiadiazolo, e il 1,2,5-ossadiazolo sono stati utilizzati come bioisosteri dell' acido carbossilico. Studi di chimica farmaceutica hanno fornito una estesa varietà di sostituzioni isosteriche per il gruppo carbossilico del GABA, il maggior neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Il sistema ciclico del 3-idrossipirazolo ha già mostrato di essere un bioisostero del gruppo carbossilico del GABA nel sistema recettoriale del GABAA. In questo studio introduciamo la struttura biciclica idrossipirazolo[1,5-a]piridina (vedi Modello 1) come scheletro principale di potenziali ligandi per il sito ortosterico del recettore GABAA. Oltre a mimare le proprietà acide del gruppo carbossilico del GABA e del 3-idrossiisossazolo dei GABAA agonisti, THIP e muscimolo, e dell'agonista parziale GABAA, 4-PIOL, la conformazione bloccata del gruppo idrossipirazolo[1,5-a]piridina offre ulteriori posizioni per introdurre sostituenti in direzioni fisse. Usufruendo di questa possibilità, abbiamo investigato gli effetti dell' introduzione di sostituenti contenenti il gruppo amminico in diverse posizioni dello scheletro, consentendo l' indagine dei requisiti per la posizione reciproca dei gruppi funzionali ed esponendo l'accesso alle cavità/canali associati al sito ortosterico di legame, alla ricerca di sottotipo e selettività. Queste molecole mostrano fluorescenza, la quale è spenta quando all'anello viene attaccato un atomo di bromo. Sono stati sintetizzati una serie di derivati dell' idrossipirazolo[1,5-a]piridina (Modello 1) che possiedono proprietà di fluorescenza. Questi modelli dovrebbero avere modalità di legame simili a quelle del 4-PIOL, come predetto dagli studi di modeling molecolare, mimando la distanza tra le due cariche analoghe ai gruppi carichi dell' aminoacido neutro GABA. I valori di pKa dei composti sintetizzati sono in accord con quelli di dissociazione del gruppo ossidrilico e del gruppo amminico del GABA. References 1) Frolund, B.; Kristiansen, U.; Liljefors, T.; Krogsgaard-Larsen, P. GABA-A Receptor Ligands and their Therapeutic Potentials. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002 (2);817-832. 2) Lolli, M. L.Hanse, S.; Rolando, B.; Nielsen, B.; Wellendorph, P.; Madsen, K.; Larsen, O. M.; Kristiansen, U.; Fruttero, R.; Gasco, A.; Johansen, T. N. . Hydroxy-1,2,5-oxadiazolyl Moiety as Bioisoster of the Carboxy Function. Synthesis, Ionization Constants, and Pharmacological Characterization of gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Related Compounds. J. Med. Chem. 2006, 49, 4442-4446.I documenti in UNITESI sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
https://hdl.handle.net/20.500.14240/73511