Ruolo dei recettori beta adrenergici nella modulazione del metabolismo cardiaco

The heart is a muscle that requires a continuous supply of energy to respond effectively to the various needs of the organism. Approximately 80% of the ATP produced by cardiomyocytes comes from the oxidation of fatty acids, while the remaining 20% is primarily generated from the oxidation of glucose. Additionally, a small portion of energy is derived from the catabolism of ketone bodies, lactate, and amino acids. Cardiac metabolism has a remarkable capacity to adapt to various physiological and pathological conditions. In gravid hypertrophy, there is an increase in the utilization of ketone bodies and a decrease in glucose, in contrast to exercise-induced hypertrophy, where the heart tends to use glucose more as an energy source. In pathological conditions such as pathological hypertrophy and diabetic cardiomyopathy, there is a general decrease in the utilization of energy substrates. This phenomenon is reflected in a progressive decrease in the phosphocreatine/ATP ratio, which serves as an indicator of the cellular energy state. Consequently, in the cardiomyocytes of patients affected by these diseases, a reduced energy production is observed. Beta-adrenergic receptors, particularly the β1AR and β2AR isoforms, play a fundamental role in regulating cardiac contractility and energy metabolism. These proteins, characterized by seven transmembrane helices, bind catecholamines. The β1AR receptors, which are abundant in the adult heart, modulate contractile activity by activating the AMPc-PKA pathway. The β3AR receptors are the least abundant in the heart and do not have much affinity for PKA and GRK2; however, under conditions of catecholaminergic stress, they induce a suppression of cardiac contractility through the activation of the nitric oxide-cGMP pathway. On the other hand, the β2AR receptors are essential for the membrane translocation of GLUT4 transporters, which facilitate glucose uptake from the bloodstream. These transporters are contained within intracellular vesicles and are mobilized in response to specific stimuli, such as insulin and catecholamines. It has been observed that the protein GRK2 plays a key role in the activation process of the β2AR receptor, phosphorylating it at serine 355/356. To activate the Gi-PI3K-Akt pathway, these receptors require stimulation from adrenaline and the action of GRK2. At this point, the β2AR receptor binds the Gi protein, inhibiting the synthesis of AMPc and activating PI3K. Once PI3K is activated, phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate is generated, recruiting phosphoinositide-dependent kinase 1, which is responsible for phosphorylating Akt. An important mediator in this process is the protein AS160, which contains a GAP domain for Rab proteins. This domain binds Rab10 and Rab14 proteins on the surface of vesicles containing GLUT4, preventing their mobilization to the membrane. However, due to the kinase action of Akt on the serine and threonine residues present on AS160, the GAP activity of the protein is inhibited, allowing the mobilization of GLUT4. This mechanism is crucial for ensuring proper glucose uptake by cardiomyocytes.

Il cuore è un muscolo che richiede un continuo apporto di energia per rispondere efficacemente alle varie esigenze dell’organismo. Circa l’80% dell’ATP prodotto dai cardiomiociti proviene dall’ossidazione degli acidi grassi, mentre il restante 20% è principalmente generato dall’ossidazione del glucosio. Inoltre, una piccola parte dell’energia deriva dal catabolismo di corpi chetonici, lattato e amminoacidi. Il metabolismo cardiaco è dotato di una notevole capacità di adattamento a varie condizioni sia di tipo fisiologico che di tipo patologico. Nell’ipertrofia gravidica si osserva un aumento dell’utilizzo dei corpi chetonici e una diminuzione del glucosio, contrariamente all’ipertrofia indotta da esercizio fisico, dove il cuore tende a impiegare maggiormente il glucosio come fonte di energia. In condizioni patologiche come l’ipertrofia patologica e la cardiomiopatia diabetica, si riscontra una diminuzione generale nell’utilizzo dei substrati energetici. Questo fenomeno si riflette in un progressivo abbassamento del rapporto fosfocreatina/ATP, che rappresenta un indicatore dello stato energetico cellulare. Di conseguenza, nei cardiomiociti dei pazienti affetti da queste patologie, si osserva una ridotta produzione di energia. I recettori beta adrenergici, in particolare le isoforme β1AR e β2AR, rivestono un ruolo fondamentale nella regolazione della contrattilità cardiaca e del metabolismo energetico. Queste proteine, caratterizzate da sette eliche transmembrana, legano le catecolamine. I recettori β1AR, presenti in abbondanza nel cuore adulto, modulano l’attività contrattile mediante l’attivazione della via AMPc-PKA. I recettori β3AR sono l’isoforma meno abbondante a livello cardiaco e non presentano molta affinità per le PKA e le GRK2, ma in condizioni di stress catecolaminergico inducono una soppressione dell’attività contrattile cardiaca grazie all’attivazione della via dell’ossido nitrico-cGMP. D’altra parte, i recettori β2AR sono essenziali per la traslocazione in membrana dei trasportatori GLUT4, che permettono l’assorbimento del glucosio dal circolo sanguigno. Questi trasportatori si trovano inseriti all’interno di vescicole intracellulari e vengono mobilitati in risposta a stimoli specifici, come l’insulina e le catecolamine. In particolare, si è osservato che la proteina GRK2 svolge un ruolo chiave nel processo di attivazione del recettore β2AR, fosforilandolo sulla serina 355/356. Per attivare la via Gi-PI3K-Akt, questi recettori hanno bisogno sia della stimolazione da parte dell’adrenalina sia dell’azione della GRK2. A questo punto il recettore β2AR lega la proteina Gi andando ad inibire quindi la sintesi dell’AMPc e attivando la proteina PI3K. Una volta che la chinasi PI3K viene attivata, si genera fosfatidilinositolo (3,4,5) -trifosfato, che recluta la chinasi 1 fosfoinositide-dipendente, responsabile della fosforilazione della chinasi Akt. Un mediatore importante di questo processo è la proteina AS160, che presenta un dominio GAP per le Rab. Questo dominio lega le proteine Rab10 e Rab14 sulla superficie delle vescicole con i GLUT4, impedendone la mobilitazione in membrana. Tuttavia, grazie all’azione chinasica dell’Akt sui residui di serina e treonina presenti su AS160, si inibisce l’attività GAP della proteina, consentendo così la mobilitazione dei GLUT4. Questo meccanismo è fondamentale per garantire un corretto assorbimento del glucosio da parte dei cardiomiociti.