IMPATTO DELLA GRAVIDANZA SULLA PROGNOSI DEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE: ASPETTI CLINICI E MOLECOLARI

IMPACT OF PREGNANCY ON PROGNOSIS OF DIFFERENTIATED THYROID CANCER: CLINICAL AND MOLECULAR FEATURES Relatore: Prof. Fabio Orlandi Candidato: Ilaria Messuti ABSTRACT: Differentiated Thyroid Cancer (DTC) occurs more commonly in women of child-bearing age and represents the second most frequent tumor diagnosed during pregnancy only behind breast cancer. As DTC is commonly found during pregnancy or in the early postpartum period, it is possible that physiological changes associated with it could create a favorable environment to tumor development and growth. There are only a few studies about outcome of DTC related to pregnancy. Most of the studies show that there was no impact of pregnancy on DTC outcome, even if they evaluate DTC-related death and overall survival. Such findings, however, are not in agreement with the study published by Vannucchi et al (2010), who reported that DTC in pregnant women showed a significant increase of persistent/recurrent disease than in non pregnant patients. Moreover, the Authors described that the expression of the estrogen receptor &#945; (ER&#945;) by immunohistochemistry was significantly higher in pregnant women compared with the control groups. The aim of our study was to verify these conflicting results on a very large population. METHODS: 340 female patients with DTC < 45 years old were retrospectively studied. In order to evaluate the impact of pregnancy on DTC outcome, patients were divided into three groups according to the time of tumor diagnosis. Group 1 included women with DTC diagnosis at least 2 years after delivery, Group 2 included women with DTC diagnosed during pregnancy or within the second year after delivery, Group 3 included nulliparous patients, or diagnosed and treated for DTC before pregnancy. We evaluate clinical outcome and immunohistochemical expression of estrogen receptor &#945; (ER&#945;), &#946;, progesterone receptor (PGR) and aromatase. RESULTS: Persistence/recurrence of disease was significantly higher in group 2 patients than control groups (p: 0,02). No significant differences were observed when other clinical parameters were considered. ER&#945;, PGR and aromatase were poorly expressed in all hystological samples. By contrast, ER&#946; showed high degree of expression in a part of tumor samples without any significant difference among the 3 groups. CONCLUSIONS: Our data confirm that persistence/recurrence of DTC is significantly higher in pregnant patients, in agreement with the data by Vannucchi et al. The lack of significant differences in tumor staging or hystology among the groups considered, suggests that the worse outcome of group 2 could be related to a long-term effect of pregnancy (growth factors, oncogenes, etc) on DTC progression or on a different response to treatment. By contrast we can't confirm the data of Vannucchi et al. when estrogen receptor expression is considered. We're not able to explain the conflicting results, but a difference in methodological approach could be hypothesized (e.g. antibody diluition). In conclusion our results, obtained in a large population seems to confirm that pregnancy could really have a prognostic role on patients with differentiated thyroid cancer. Due to the clinical relevance of this field, further perspective studies are strongly needed to clarify this important topic.

IMPATTO DELLA GRAVIDANZA SULLA PROGNOSI DEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE: ASPETTI CLINICI E MOLECOLARI Relatore: Prof. Fabio Orlandi Candidato: Ilaria Messuti ABSTRACT: Il carcinoma differenziato della tiroide (DTC) rappresenta uno dei tumori di più comune riscontro durante la gravidanza, secondo solo al tumore della mammella, con una prevalenza di 14 ogni 100'000 gravidanze. Si stima che circa il 10% dei tumori tiroidei in età fertile venga diagnosticato durante la gravidanza o nell'anno successivo al parto. Tali evidenze hanno indotto a considerare l'ipotesi che durante questo periodo la presenza di modificazioni fisiologiche associate a elevati livelli estrogenici, di hCG e/o altri fattori di crescita possano creare un ambiente favorente lo sviluppo e la proliferazione di foci neoplastici. In letteratura vi sono dati discordanti sull'eventuale impatto della gravidanza sull'outcome del tumore tiroideo. La maggior parte degli studi non dimostra correlazioni significative tra gravidanza e prognosi del carcinoma tiroideo. Tuttavia tali studi utilizzano come indicatori prognostici la presenza di metastasi a distanza ed il tasso di sopravvivenza globale, criteri difficilmente impiegabili nell'ambito del carcinoma tiroideo, notoriamente caratterizzato da lunga sopravvivenza. L'unico studio che ha utilizzato criteri più fini come parametri di outcome, in accordo con le linee guida ATA e la consensus ETA, ha mostrato al contrario una forte associazione tra carcinoma diagnosticato in gravidanza e recidiva/persistenza di malattia. Inoltre ha dimostrato una maggior espressione del recettore estrogenico &#945; (ER&#945;) nei tumori di donne con diagnosi di DTC in gravidanza (Vannucchi et al., 2010). Scopo del nostro studio è stato quello di verificare se fosse possibile confermare le stesse conclusioni su una casistica più ampia e maggiormente rappresentativa della popolazione generale. MATERIALI E METODI: Lo studio è stato condotto retrospettivamente analizzando un totale di 340 pazienti che rispondessero ai criteri di inclusione: sesso femminile , età inferiore a 45 anni alla diagnosi, tiroidectomia totale, terapia radiometabolica ablativa e successiva terapia TSH soppressiva, follow-up di almeno 1 anno, esecuzione del test con rh-TSH. Sono state suddivise in 3 gruppi in base al timing dell'eventuale gravidanza rispetto alla diagnosi di DTC (GRUPPO 1: diagnosi di tumore tiroideo dopo almeno due anni dal parto, GRUPPO 2: diagnosi di tumore tiroideo durante la gravidanza o entro i due anni successivi al parto, GRUPPO 3: diagnosi di tumore tiroideo prima della gravidanza o nullipare). Su questo campione è stata effettuata un'analisi clinica riguardante l'andamento del follow up, il numero di trattamenti effettuati, il valore della tireoglobulina all'ablazione (TgA), la classe di rischio di recidiva della neoplasia, la stadiazione pTNM e l'istotipo della neoplasia. Inoltre è stata condotta un'analisi imunoistochimica per valutare l'espressione dei recettori estrogenici &#945; e &#946; (ER&#945; e ER&#946;), del recettore del progesterone (PGR) e dell'aromatasi. RISULTATI: I nostri risultati dimostrano una percentuale di persistenza/recidiva di malattia nelle donne del gruppo 2 (diagnosi durante la gravidanza), significativamente più elevata rispetto a quella degli altri due gruppi di controllo (1 e 3) (p: 0.02). Inoltre è stata osservata una differenza al limite della significatività (p: 0,052) per quanto riguarda i valori della TgA, marker biochimico