Design, sintesi e caratterizzazzione di nuove molecole eterocicli come potenziali composti antitumorali

Il G-quadruplex è una struttura tridimensionale adottata dai quartetti di guanine formate da sequenze di DNA. Tale struttura è caratterizzata dalla sovrapposizione di G-quartetti costituiti dall'associazione di quattro residui di guanina in una disposizione planare. Gli studi sono stati effettuati su sequenze telomeriche umane capaci di formare strutture G4, le quali sono associate con l'inibizione della telomerasi un enzima up-regolata nelle cellule tumorali e l'allungamento del telomero. La stabilizzazione di questa struttura avviene grazie alla presenza di ligandi selettivi i quali hanno dimostrato di inibire direttamente la telomerasi in vitro e l'allungamento dei telomeri. La stabilizzazione indotta dai ligandi su il G-quadruplex potrebbe essere un possibile approccio antitumorale. I macro ciclici per due motivi sono particolarmente attraenti come ipotetici ligandi del G-quadruplex: essi sono selettivi per G-quadruplex e si adattano bene con i G-quartetti. I ligandi maggiormente conosciuti sono Telomestatin che è altamente selettivo e TMPyP4 commercialmente disponibile. Lo sviluppo di queste due classi di ligandi G-quadruplex definisce alcuni criteri importanti per la progettazione razionale di molecole efficienti come ligandi G-quadruplex come: la grande superficie aromatica, la struttura rigida e in alcuni casi la carica cationica. Tali criteri sono rappresentati in alcune famiglie di peptidi macrocicli. Due esempi di questa classe sono: oxazole e furan-based. La sintesi di questi peptidi macrocicli è laboriosa e questa classe di ligandi è altamente selettiva per il G-quadruplex. L'obiettivo del progetto è lo sviluppo di nuove classi di peptidi macrociclici, a partire dall'inserimento di amminoacidi eteroaromatici con lo scopo di utilizzarli come ligandi del G-quadruplex. Questi nuovi peptidi macrocicli potrebbero rappresentare una nuova promettente generazione di ligandi G-quadruplex e una possibile terapia antitumorale.

G-quaruplex is a peculiar three-dimensional arrangement adopted by G-rich DNA strands. This structure is characterized by the stacking of several contiguous G-quartets formed by the self-association of four guanine residues in a planar arrangement. The studied example is the human telomeric quadruplex that is associated with the inhibition of telomere elongation by telomerase, an enzyme up regulated in cancer cells. These G-rich overhangs have the potential to form G-quadruplexes, stabilization of these structure by quadruplex selective ligands has been shown to directly inhibit telomere elongation by telomerase in vitro. Ligand induced stabilization of intramolecular G-quadruplex I therefore emerging as a potential anticancer approach. Macrocyclic scaffold are particularly attractive for designing elective G-quadruplex ligands for two reasons: they selectively for G-quadruplex and they fit nicely with the external G-quartets of quadruplex. The most active ligands know are telomestatin that is highly selective and TMPyP4 is commercial available. The development of these two classes of G-quadruplex ligand defines some important criteria for the rational design of efficient G-quadruplex biding molecules: the large aromatic surface, the rigid stricter and in some cases cationic charge. These criteria are represented in family of heterocycle-based peptide macrocycles. Two examples of this class: oxazole and furan-based. These syntheses of these peptide-macrocycles is laborious and these classes are highly selective for biding telomeric G-quadruplex. The goal of project is develop new classes of peptide-macrocycles incorporating heteroaromatic amino acids in order to bind G-quadruplex ligands. New peptide-macrocycles could represent a promising next generation G-quadruplex biding and a possible anticancer therapy.