IDENTIFICAZIONE DI POLIMORFISMI PREDITTIVI PER IL RAGGIUNGIMENTO DI CONCENTRAZIONI PLASMATICHE OTTIMALI DI NEVIRAPINA

L'AIDS è una delle principali cause di morte nel mondo. La terapia antiretrovirale di associazione(HAART)ha permesso di ottenere un prolungamento del periodo tra infezione acuta e AIDS. Inoltre il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci (TDM) rappresenta uno strumento per individualizzare la terapia, garantendo il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di farmaco ottimali. La Nevirapina(NVP)è il primo farmaco inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa approvato dalla FDA. E' nota una forte correlazione fra le concentrazioni plasmatiche di valle (Ctrough) di NVP e l'insorgere di mutazioni conferenti resistenza, principale causa di fallimento terapeutico. Recentemente, per il virus wild-type, è stato identificato un valore soglia minimo di Ctrough di NVP plasmatica pari a 4300 ng/ml, correlato con un maggiore successo terapeutico. Studi di farmacogenetica hanno evidenziato l'influenza di alcuni polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo e nel trasporto dei farmaci sulle loro concentrazioni plasmatiche. In questo studio l'obiettivo è stato di valutare l'eventuale correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di NVP e i polimorfismi 516G>T del CYP2B6 (isoenzima appartenente alla famiglia del citocromo P450, principalmente coinvolto nel metabolismo della NVP) e 3435C>T dell' MDR1 (glicoproteina P, trasportatore ABC che media l'efflusso di diverse molecole dal comparto intracellulare al plasma). A questo scopo, un gruppo di pazienti in terapia con NVP è stato genotipizzato mediante PCR real-time; in parallelo sono state quantificate mediante HPLC le Ctrough di NVP di ciascun paziente. Tenendo in considerazione il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche ottimali, superiori a 4300 ng/ml, è stato valutato l'effetto dei singoli polimorfismi o di una loro specifica combinazione. Dall'analisi del polimorfismo 516G>T si è osservato un andamento crescente nelle concentrazioni di NVP, a partire dai pazienti wild-type (GG), passando per gli eterozigoti (GT), sino al gruppo degli omozigoti mutati (TT). Inoltre, la presenza/assenza di mutazione (GG vs GT/TT) e la mediana delle Ctrough di NVP sono risultate correlate in modo statisticamente significativo (P-value=0,021). Dall'analisi del polimorfismo 3435C>T il trend osservato per le concentrazioni nei tre gruppi genetici è più debole; risulta però interessante il fatto che l'82% dei pazienti che presentano la mutazione in omozigosi raggiungano concentrazioni di NVP superiori a 4300 ng/ml. Osservando l'influenza dei polimorfismi sulle Ctrough di NVP, si è deciso di stratificare i pazienti in due gruppi, in base al genotipo favorevole (516GT, 516TT e 3435TT) e sfavorevole (516GG e 3435CC, 3435CT). Si è così infine osservato che il 75% dei pazienti appartenenti al gruppo ¿genetico favorevole¿ raggiungono concentrazioni di NVP superiori a 4300 ng/ml. La differenza tra le mediane dei due gruppi individuati è statisticamente significativa, con un P-value di 0,009. In conclusione, l'analisi di regressione logistica multivariata ha evidenziato come l'appartenenza al gruppo genetico favorevole predice il raggiungimento di concentrazioni terapeutiche (OR=2,28 e P-value=0,033). Questo studio pilota ha permesso di spiegare su basi genetiche una parte della variabilità interpersonale della farmacocinetica di NVP, e getta le basi per una più approfondita analisi delle variabili farmacogenetiche in grado di influenzare il metabolismo di questo farmaco.