LE RESISTENZE AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA CON INIBITORI DELLA TIROSIN-CHINASI BCR-ABL: - ATTUALITA' E PROSPETTIVE -

La Leucemia Mieloide Cronica (LMC), è una patologia neoplastica che si sviluppa a seguito di una traslocazione di materiale genetico tra il cromosoma 9 ed il 22, dalla quale si origine il cromosoma Philadelphia. Questo fenomeno, comporta la neo-formazione di una sequenza genetica denominata BCR-ABL, codificante per una proteina con attività tirosin-chinasica che induce una serie di modificazioni nella funzionalità cellulare. Lo scopo delle terapie farmacologiche attuali, è quello di mantenere la patologia nello stadio cronico, poiché caratterizzato da un minor rischio per la vita del paziente oltre che incidere sulla qualità di vita in modo marginale. L'identificazione della proteina tirosin-chinasica BCR-ABL, ha stimolato dal 1980, ricerche scientifiche per comprendere gli effetti del suo funzionamento, arrivando a teorizzare che lo sviluppo di un ipotetico inibitore potesse consentire la cura e il controllo della patologia. Dal 1985 è stato svolto un vasto screening di candidati molecolari da parte di Novartis, arrivando allo sviluppo di Imatinib, il primo inibitore della tirosin-chinasi BCR-ABL che ha dimostrato un'elevata efficacia nel trattamento della LMC oltre che spiccata selettività. Grazie allo studio IRIS, realizzato a partire dall'anno 2000 per dimostrare la maggiore efficacia di Imatinib Mesilato rispetto alla precedente terapia basata su Interferone Alfa (IFN), oggi sappiamo che questo inibitore dimostra elevata tollerabilità da parte dei pazienti e per quanto concerne invece i tassi di risposta, anche qui Imatinib ha evidenziato una netta superiorità rispetto all'IFN, alcuni esempi sono il tasso di risposta ematologica che si attesta al 95,3% contro il solo 55,5% dell'IFN, in aggiunta anche i tassi di sopravvivenza evidenziano i vantaggi del nuovo inibitore, poiché nei 12 mesi di valutazione si attestano al 96,6% contro il 79,9% dei pazienti trattati con IFN. Purtroppo però, dal 2001 ad oggi, è stato anche evidenziato che in una popolazione oscillante tra il 10 ed il 20%, esistono fenomeni di resistenza al medicinale che portano inefficacia della terapia e rapida progressione della patologia. E' scaturita così l'esigenza di comprendere i meccanismi delle resistenze primarie e secondarie e sviluppare così nuovi medicinali più potenti e maggiormente selettivi per le forme di LMC che non rispondono più all'Imatinib, arrivando così allo sviluppo di Nilotinib e Dasatinib. Questi due nuovi medicinali, negli studi comparativi ENESTnd e DASISION, hanno dimostrato di possedere un efficacia superiore ad Imatinib ed inoltre, le principali resistenze ed intolleranze sono state superate in modo eccellente, in aggiunta però è nata l'esigenza di approfondire maggiormente il loro profilo di sicurezza, in quanto sono state evidenziati alcuni eventi avversi di notevole gravità. (effusione pleurica e occlusione arteriosa) Concludendo, l'introduzione dei nuovi inibitori della tirosin-chinasi di seconda generazione ha rappresentato sicuramente una nuova rivoluzione nel trattamento farmacologico della LMC e sicuramente grazie all'evoluzione della tecnica farmaceutica seguito in parallelo all'approfondirsi delle conoscenze sul codice genetico, in futuro si potrà assistere allo sviluppo di nuovi medicinali ancora più selettivi e capaci di superare la totalità delle problematiche.