Identificazione di meccanismi molecolari nefroprotettivi indotti dalla somministrazione acuta di eritropoietina in un modello sperimentale di sepsi

La sepsi è una condizione di emergenza clinica caratterizzata dalla contemporanea presenza sia di uno stato infiammatorio dell'intero organismo, che risponde al nome di Sindrome da risposta infiammatoria sistemica, e sia di una infezione. L'attivazione del sistema immunitario causata dalla sepsi si traduce in una sregolata risposta infiammatoria che può progredire fino alla Sindrome da insufficienza multiorgano, interessando in particolar modo la struttura renale. L'eritropoietina (EPO) è una glicoproteina di 34 KDa secreta dal rene ed è responsabile del mantenimento della massa eritrocitaria. Oltre alle note azioni di regolazione dell'eritropoiesi, recenti studi, in modelli sperimentali di danno ischemico e di shock emorragico, hanno dimostrato la capacità di questo ormone di esercitare effetti di protezione d'organo che si esprimono grazie all'interazione con un recettore eterodimerico ibrido tra il β-common receptor (βcR) e l'EPO-R. Sulla base di questi risultati promettenti, questo studio è stato progettato per investigare se l'EPO sia in grado di ridurre il danno renale acuto causato nel topo dalla sepsi e se questo meccanismo sia dipendente dal βcR. Nel condurre questo studio sono stati utilizzati in parallelo gruppi di topi wild type e topi knockout per il βcR. Nel primo modello murino, i topi sono stati sottoposti a endotossiemia dovuta a somministrazione intraperitoneale di 9 mg/kg di LPS. Il secondo, è un modello di sepsi polimicrobica addominale causata da intervento di CLP, Cecal Ligation and Puncture. In entrambi i casi, allo scopo di produrre un'attivazione farmacologica del recettore eterodimerico EPO-R/βcR, è stata somministrata eritropoietina (1000 IU/kg) per via sottocutanea un'ora dopo l'induzione della sepsi. I risultati ottenuti dimostrano che EPO è in grado di migliorare in maniera statisticamente significativa la funzionalità renale compromessa dall'insulto settico, sia esso derivante dalla somministrazione di LPS che dall'intervento di CLP. Nello specifico, il trattamento con EPO induce una riduzione dei valori sierici di creatinina e urea, che al contrario non regrediscono nei topi βcR KO. Questi effetti protettivi sono accompagnati da significative modificazioni dello stato di attivazione di alcune vie di segnale intracellulare coinvolte nella modulazione di processi apoptotici e infiammatori. In particolare, la somministrazione di EPO, a livello renale, induce l'attivazione di Akt che modula la sopravvivenza e la crescita cellulare. In seguito ad attivazione di Akt, è stato possibile documentare una inibizione dell'enzima GSK-3β, impedendo la traslocazione di NF-κB, fattore di trascrizione nucleare per mediatori coinvolti nel processo infiammatorio locale e sistemico. L'azione di Akt si riflette anche sull'attivazione di eNOS, con conseguente rilascio di NO che provoca vasodilatazione e inibizione piastrinica. Anche in questo caso, l'attivazione di tali vie di segnale non si registra nei topi βcR KO. I risultati ottenuti dimostrano come la somministrazione di 1000 IU/kg di EPO per via sottocutanea, un'ora dopo l'induzione dell'endotossiemia o l'intervento di CLP, è in grado di attenuare il danno renale acuto. Inoltre, gli effetti benefici dell'EPO, osservati nei topi wild type, non sono invece riscontrabili in topi privi del βcR, confermandone il ruolo chiave nel mediare l'azione nefroprotettiva, che si esplica attraverso il coinvolgimento di vie di segnale comprendenti Akt, GSK-3β, eNOS e NF-kB.