Neoadjuvant chemotherapy resistance and metabolic alterations in early triple negative breast cancer

Neoadjuvant chemotherapy (NAC) is the standard of care for patients with early-stage triple negative breast cancers (TNBC). However, more than half of TNBC patients do not achieve a pathologic complete response after NAC, and residual cancer burden (RCB) is associated with dismal long-term prognosis. Understanding the mechanisms underlying differential treatment outcomes is therefore critical to limit RCB and improve NAC efficiency. Human TNBC cell lines and spheroids were used in combination with real-time metabolic assays, such as Seahorse XFe96 plate reader and ISCUSflex microdialysis analyzer, to evaluate the effect of NAC (paclitaxel and epirubicin) on tumor cell metabolism, in particular glycolysis. The results highlight how paclitaxel induced a consistent metabolic switch to glycolysis, correlated with a reduced mitochondrial oxidative metabolism in TNBC cells. NAC induced an increased expression of hexokinase II (HKII), an enzyme that detains a key role in the initiation of the pathway that could be fundamental in drug-persistent TNBC cells. The obtained data pinpoint a metabolic adaptation to glycolysis as a mechanism driving resistance to NAC in TNBC and pave the way for the development of inhibitors to overcome this hurdle when dealing with human TNBC patients.

La terapia neoadiuvante (NAC) è la cura standard per pazienti come tumore al seno precoce triplo negativo (TNBC). Nonostante ciò più di metà dei pazienti TNBC non mostra una risposta completa alla terapia ma presenta del residual cancer burden (RBC), associato a una prognosi infausta. Decifrare i meccanismi alla base della diversa risposta dei pazienti alla terapia neoadiuvante risulta essere cruciale nel limitare il RCB e migliorare l'efficienza della NAC. Nel presente studio cellule di TNBC umane e sferoidi sono stati utilizzati in combinazione con saggi metabolici real-time, come Seahorse XFe96 plate reader and ISCUSflex microdialysis analyzer, per valutare l'effetto della NAC (paclitaxel e epirubicin) sul metabolismo delle cellule tumorali, in particolare sulla glicolisi. I risultati evidenziano come nelle cellule TNBC il chemioterapico paclitaxel induca uno switch metabolico verso la glicolisi, correlato ad una riduzione del metabolismo ossidativo mitocondriale. NAC determina anche un aumento di espressione di esochinasi II (HKII), un enzima che detiene un ruolo chiave nell'attivazione della via metabolica e che potrebbe risultare fondamentale nelle drug-persistent cells. I risultati ottenuti sottolineano l'importanza degli adattamenti metabolici della glicolisi nella meccanismo di resistenza indotto dalla NAC in TNBC e aprono nuove prospettive per lo sviluppo di inibitori in grado di aggirare questo ostacolo durante il trattamento di pazienti affetti da tumore al seno triplo negativo.