Costruzione di un modello 3D-QSAR per predire l'attività calcio bloccante delle 1,4-DHP

La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica autosomica recessiva, causata da mutazioni a carico del gene che codifica per una proteina che funziona da canale del cloro. Questa proteina viene chiamata CFTR e viene espressa sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali nelle vie respiratorie, dotti pancreatici, intestino, dotti biliari e dotti delle ghiandole salivari. FC risulta pertanto una patologia complessa che coinvolge vari organi, e ad oggi non esiste una terapia risolutiva per questa malattia. Da recenti studi è emerso che esistono delle molecole, le 1,4-diidropiridine (1,4-DHP), che sono in grado di interagire con il canale del cloro CFTR potenziandolo. L'attività farmacologica delle 1,4-DHP è molto vasta e attualmente l'uso più comune in terapia è quello di antiipertensivi. Tale azione sfrutta l'attività di bloccanti dei canali del calcio di queste molecole. Risulta pertanto molto importante nella progettazione delle 1,4-DHP per la cura della FC tener conto della loro interazione con altri target farmacologici, ovvero lavorare sulla selettività. Lo studio condotto in questa tesi ha un triplice obiettivo: 1. Costruire modelli 3D-QSAR per predire l'attività calcio bloccante di composti a struttura 1,4-diidropiridinica utilizzando descrittori molecolari ottenuti dai campi di interazione molecolare (MIFs) 2. Valutare il miglior modello dal punto di vista statistico ed interpretativo 3. Confrontare il miglior modello 3D-QSAR trovato con analoghi modelli costruiti per l'attività CFTR potenziatrice per definire alcune regole di selettività Questa tipologia di studio computazionale risulta di particolare importanza nella ricerca di nuovi farmaci in quanto permette di predire l'attività farmacologica delle molecole prima che esse vengano sintetizzate velocizzando pertanto il processo di drug discovery.