Nuove frontiere nel drug design: la regola del cinque e al di là della regola del cinque

La comprensione delle caratteristiche strutturali che rendono una molecola biodisponibile è un tema molto dibattuto nella letteratura farmaceutica degli ultimi 15 anni. Si può predire tutto il tortuoso percorso biologico di un farmaco solo basandosi sulla struttura chimica? Una risposta di primaria importanza a questa domanda è stata data da Lipinski nel 1997. Con un semplice algoritmo basato su quattro parametri principali (la regola del 5 o Ro5), egli risolve il complicato problema dell'efficacia farmacocinetica di una molecola somministrata per os. L'intuizione del ricercatore americano viene confermata da numerosissimi studi e la Ro5 diventa in breve tempo un caposaldo nel processo di drug discovery. Naturalmente non mancano le eccezioni e le obiezioni alla Ro5. Il caso più eclatante di farmaco che non obbedisce alla Ro5, pur risultando biodisponibile, è sicuramente quello della ciclosporina a cui ho dedicato un capitolo di questa tesi basandomi sul lavoro di Alex (2011). Nel post-Lipinski altri ricercatori, tra cui Veber (2002), hanno proposto di integrare la Ro5 con descrittori addizionali quali la superficie polare (PSA) e la flessibilità molecolare. Un ulteriore aspetto di fondamentale importanza è sicuramente quello della formazione di legami idrogeno intramolecolari, che permette il mascheramento di gruppi polari esterni e di conseguenza un netto aumento della lipofilia, che favorisce l'attraversamento del doppio strato fosfolipidico. In particolare le analisi condotte da Kuhn (2010) hanno messo in luce le diverse sottostrutture molecolari coinvolte nella formazione dei legami idrogeno intramolecolari e hanno permesso di capire come tali legami modifichino le caratteristiche chimico-fisiche delle molecole. Nella successiva parte della tesi mi sono occupato degli studi retrospettivi di Oprea (2002), volti a evidenziare le differenze presenti tra i leads e i relativi farmaci in commercio in termini di proprietà molecolari. Come ultimo punto di questo studio mi sono concentrato anche sulle vie di somministrazione diverse da quella orale. In particolare sono state analizzate le vie di somministrazione oftalmica, inalatoria e transdermica, evidenziando se e quando la Ro5 fosse applicabile. Le conclusioni di questa tesi, infine, presentano un riepilogo complessivo di tutte le caratteristiche chimico-fisiche analizzate e un elenco delle linee guide proposte da eminenti studiosi del settore per risolvere la crisi della ricerca farmaceutica ed incrementare l'immissione sul mercato di nuovi farmaci efficaci e sicuri.