Modulazione del metabolismo cellulare in risposta all'infezione da HCMV

Human cytomegalovirus (HCMV) is an enveloped linear double-stranded DNA virus belonging to the Herpesviridae family and the Betaherpesvirinae subfamily. HCMV is a common pathogen of global clinical relevance, with worldwide seroprevalence ranging from 60% to 90%. The viral spread in the global population is enormous, mainly due to HCMV’s asymptomatic mode of infection. In fact, in healthy individuals, the infection is normally controlled by the host immune response and subsequently HCMV establishes a lifelong latent infection. However, in immunocompromised patients, HCMV often causes complications affecting several organs. Furthermore, if the infection is vertically transmitted, it might lead to congenital anomalies and severe neurologic defects in the foetus. To survive and disseminate, HCMV needs a host cell which provides all the enzymes and substrates required for the production of infectious viral particles. For this reason, the virus reprograms host metabolism by increasing its activity and inducing a higher synthesis of biomolecules used in viral genome replication and generation of virion components. Specifically, a significant increase in glycolytic flux, pyrimidine and UDP sugar biosynthesis, amino acid metabolism and lipogenesis, which is needed to produce fatty acids involved in viral envelope formation, has been observed in infected cells. Metabolic modulation induced by HCMV infection is mediated by viral proteins, such as UL38, which plays a key role in the induction of glycolysis and biosynthetic pathways. However, the regulatory function of host proteins is equally important for the virus, which exploits cellular stress responses to produce infective virions. The present thesis presents some studies on the principal mechanisms utilized by HCMV to alter host cell metabolism, with a focus on identifying potential vulnerabilities to exploit in the development of novel therapies. Finally, the correlation between viral infection and cancer is investigated, highlighting the potential role of HCMV, a major metabolic modulator, in tumour progression.

Il citomegalovirus umano (HCMV), caratterizzato da un genoma lineare a doppio filamento di DNA, appartiene alla famiglia degli Herpesviridae, sottofamiglia Betaherpesvirinae. È un agente patogeno diffuso a livello mondiale, con sieroprevalenza tra il 60% e il 90%. L’infezione da HCMV in soggetti sani è tipicamente asintomatica e controllata dalla risposta immunitaria dell’ospite; tuttavia, il virus è capace di bloccare la propria replicazione mantenendosi nelle cellule in uno stato di latenza, che può perdurare anche per tutta la vita dell’individuo. In soggetti immunocompromessi, invece, HCMV causa spesso complicanze che interessano diversi organi. Inoltre, qualora l’infezione sia trasmessa verticalmente, può comportare anomalie congenite e gravi difetti neurologici del feto. Per la sua sopravvivenza e disseminazione, HCMV necessita di una cellula ospite che fornisca tutti gli enzimi e substrati richiesti nella produzione di particelle virali infettive. A questo scopo il virus riprogramma il metabolismo cellulare incrementandone l’attività generale e inducendo un’elevata sintesi di biomolecole utili alla replicazione del genoma virale e alla generazione delle diverse componenti dei virioni. In particolare, nelle cellule infette si osserva un forte aumento del flusso glicolitico, della biosintesi di pirimidine e zuccheri attivati da UDP, del metabolismo degli amminoacidi e della lipogenesi, in quanto gli acidi grassi sono fondamentali per la formazione dell’envelope virale. A mediare la modulazione metabolica che consegue all’infezione da HCMV sono alcune proteine virali, quali, per esempio, UL38: quest’ultima svolge un ruolo chiave nell’induzione della glicolisi e dei pathways biosintetici. Tuttavia, la funzione regolatoria delle proteine cellulari è altrettanto importante per il virus, che sfrutta risposte fisiologiche a condizioni di stress per produrre virioni infettivi. Nel presente lavoro di tesi, sono esposti alcuni studi sui principali meccanismi che il citomegalovirus utilizza per alterare il metabolismo delle cellule ospiti, con particolare attenzione all’individuazione di eventuali vulnerabilità da sfruttare nello sviluppo di nuove terapie. Infine, viene analizzata la correlazione tra infezione virale e cancro, evidenziando un potenziale ruolo di HCMV, grande modulatore metabolico, anche nella progressione tumorale.