Novel treatment of refractory lupus nephritis with the monoclonal antibody anti-CD38, daratumumab.

Refractory lupus nephritis (RLN) can be defined as failure to attain clinical remission after appropriate induction immunosuppressive therapy. RLN is associated with an increased risk of progression to end-stage kidney disease and mortality. There are no robust guidelines for treating RLN. However, the majority of new agents proposed for systemic lupus erythematosus (SLE) have been tested mainly in RLN patients. Apart from autologous hematopoietic stem cell transplantation, novel approaches include proteasome inhibitors (i.e., Bortezomib), new calcineurin inhibitors (i.e., Voclosporin), B cell modulating therapies (i.e., Belimumab), and B cell depleting agents (i.e., Rituximab and Obinutuzumab). Obinutuzumab, tested in a randomized controlled trial, was found to enhance the number of overall renal response when added to standard of care (SOC) consisting of a mycophenolate mofetil (MMF)-based regimen. In a recently published case control study, as compared to SOC (both MMF-based and cyclophosphamide-based (CYC) regimens), Rituximab (RTX), administered in the context of an intensive B cell depletion protocol (4 plus 2 infusions of 375 mg/m2) together with low doses CYC, was found to significantly reduce the probability of relapse even in the absence of immunosuppressive maintenance therapy. Finally, a recently emerged agent is the anti-CD38 monoclonal antibody, Daratumumab. CD38, also known as cyclic ADP ribose hydrolase, is a glycoprotein found on the surface of many immune cells. It also functions in cell adhesion, signal transduction, and calcium signaling. A cell type-specific dysregulation of CD38 expression has been observed in patients with SLE. CD38 is highly expressed on plasma cells (PC), and Daratumumab has been shown to cause a depletion of highly expressing CD38 PC in the bone marrow. Two patients with refractory SLE have been recently reported in literature to be successfully treated with Daratumumab combined with Belimumab. In this research, the results obtained in seven RLN patients treated with Daratumumab alone are exposed. The patients include 2 males and 5 females, mean age 37.5 yrs (range: 20-61), who had previously received SOC (MMF, CYC, azathioprine) plus rescue therapies (including RTX, Ocrelizumab, Belimumab, and ivIG). Renal biopsy, performed before starting Daratumumab, showed class IV, class V, class III+V or class IV+V LN. At 3 months after starting Daratumumab, the patients showed a significant reduction of proteinuria (from 5.9 g/die to 0.59 g/die) with a stabilization of serum creatinine and disappearance/reduction of anti-DNA antibodies. Contextually, a significant increase in C3 and C4 levels was registered. A renal response was observed in 100% of cases (complete in 3 patients and partial in 2) and was confirmed at the last visit. Based on these preliminary results, Daratumumab seems to be a new excellent candidate for the rescue treatment of refractory lupus nephritis.

La nefrite lupica refrattaria (NLR) può essere definita come il mancato raggiungimento della remissione clinica dopo un'adeguata terapia immunosoppressiva di induzione. La NLR è associata a un maggior rischio di progressione verso lo stadio terminale della malattia renale e di mortalità. Ad oggi non esistono linee guida o protocolli di trattamento consolidati per il trattamento di queste forme. Tuttavia, la maggior parte dei nuovi agenti terapeutici proposti per il lupus sistemico eritematoso (LES) sono stati testati principalmente in pazienti con NLR. Oltre al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, i nuovi approcci terapeutici includono gli inibitori del proteasoma (ad esempio il Bortezomib), i nuovi inibitori della calcineurina (ad esempio la Voclosporina), le terapie che modulano le cellule B (ad esempio il Belimumab) e gli agenti di deplezione delle cellule B (ad esempio il Rituximab e l’Obinutuzumab). L’Obinutuzumab, testato in uno studio controllato e randomizzato, è risultato in grado di aumentare il numero di risposte renali quando aggiunto allo standard di cura (SOC) costituito da un regime terapeutico a base di micofenolato mofetile (MMF). In uno studio caso-controllo pubblicato di recente, rispetto allo SOC (sia con terapia a base di MMF sia di ciclofosfamide (CYC)), il Rituximab (RTX), somministrato nel contesto di un protocollo intensivo di deplezione delle cellule B (4 più 2 infusioni da 375 mg/m2) insieme a basse dosi di CYC, è risultato in grado di ridurre significativamente la probabilità di riacutizzazioni anche in assenza di una terapia immunosoppressiva di mantenimento. Un agente terapeutico emerso di recente è l'anticorpo monoclonale anti-CD38, Daratumumab. Il CD38, noto anche come ADP ribosio idrolasi ciclico, è una glicoproteina presente sulla superficie di molte cellule immunitarie. Esso interviene anche nell'adesione cellulare, nella trasduzione del segnale e nelle vie di segnale del calcio. Nei pazienti con il LES è stata osservata una disregolazione dell'espressione del CD38, diversa nei vari sottogruppi cellulari. Il CD38 è altamente espresso sulle plasmacellule (PC) e il Daratumumab ha dimostrato di indurre la deplezione delle PC con elevata espressione di CD38 nel midollo osseo. Recentemente sono stati riportati in letteratura due pazienti con LES refrattario trattati con successo con trattamento sequenziale Daratumumab e Belimumab. In questa tesi vengono riportati i risultati ottenuti in 7 pazienti con NLR trattati con Daratumumab in monoterapia. Si tratta di 2 maschi e 5 femmine, di età media 37,5 anni (range: 20-61), precedentemente trattati con farmaci convenzionali (MMF, CYC, azatioprina) e terapie di salvataggio (RTX, Ocrelizumab, Belimumab e ivIG). Le biopsie renali, eseguite prima di iniziare il Daratumumab, hanno evidenziato NL di classe IV, V, III+V o IV+V. A distanza di tre mesi dall’ avvio del Daratumumab, i pazienti hanno mostrato una significativa riduzione della proteinuria (da 5.9 g/die a 0.59 g/die) con una stabilizzazione della creatinina sierica e la scomparsa/riduzione degli anticorpi anti-DNA. Contestualmente si è osservato un significativo incremento dei livelli delle frazioni C3 e C4 del complemento. Si è quindi osservata una risposta nel 100% dei casi (completa in 3 pazienti e parziale in 2 pazienti) che si conferma anche all’ultima visita. Sulla base di questi dati preliminari il Daratumumab sembra essere un nuovo eccellente candidato per il trattamento di salvataggio della nefrite lupica refrattaria.