Espressione dei canali del cloro CIC-K1 e CIC-K2 nell'eziopatogenesi della nefropatia diabetica: quale ruolo per l'istamina?

Chloride channels (ClC) are a family of 9 transporters of which CIC-K1 and CIC-K2 are almost exclusively expressed in the kidney. Their mutations have been functionally related to polyuria, polydipsia, hypokalaemia, alkalosis, and high renin and aldosterone levels. This hypothesizes their role in other renal diseases such as diabetic nephropathy (DN). The aim is to verify the involvement of ClC-K1 and ClC-K2 channels in the etiopathogenesis of DN, in correlation with histamine as a mediator of tubular reabsorption. The gene (real-time PCR) and protein (Western-Blot) expression of ClC-K1 and ClC-K2 in kidneys of DBA2J diabetic mice treated for 14 weeks with bilastin 30 mg/kg/day or JNJ39758979 100 mg/kg/day and C57BL6J wild-type and H4-/- C57BL6J was evaluated ex vivo. Urine was subjected to electrophoretic separation to assess tubular damage. The data demonstrate a significant reduction of ClC-K1 and CIC-K2 in diabetic animals. Only bilastine treatment was effective in preventing their reduction. However, urine electrophoresis does not evidence any protection from tubular damage. In conclusion, the data identify CIC-K1 and CIC-K2 as molecules potentially involved in DN, although their role needs further investigation in order to hypothesize their possible validation as pharmacological targets.

I canali del cloro (ClC) sono una famiglia di 9 trasportatori di cui CIC-K1 e CIC-K2 sono quasi esclusivamente espressi a livello renale. Loro mutazioni sono state funzionalmente correlate a poliuria, polidipsia, ipokaliemia, alcalosi e alti livelli di renina ed aldosterone. Questo porta ad ipotizzare un loro ruolo in altre patologie renali quali la nefropatia diabetica (DN). Scopo è verificare il coinvolgimento dei canali ClC-K1 e ClC-K2 nell’eziopatogenesi della DN, in correlazione all’istamina quale mediatore del riassorbimento tubulare. È stata valutata ex vivo, l’espressione genica (real-time PCR) e proteica (Western-Blot) di ClC-K1 e ClC-K2 in reni di topi diabetici DBA2J trattati per 14 settimane con bilastina 30 mg/kg/die o JNJ39758979 100 mg/kg/die e C57BL6J wild-type e H4-/-. Le urine sono state sottoposte a separazione elettroforetica per valutare il danno tubulare. I dati dimostrano una riduzione significativa di ClC-K1 e CIC-K2 negli animali diabetici. Solo il trattamento con bilastina è risultato efficace nel prevenire la loro riduzione. Tuttavia, l’elettroforesi delle urine non evidenza nessuna protezione dal danno tubulare. In conclusione, i dati identificano CIC-K1 e CIC-K2 quali molecole potenzialmente coinvolte nella DN, anche se il loro ruolo necessita di essere approfondito per poterne ipotizzare un eventuale validazione come target farmacologici.