Studio in vitro dell'associazione tra cisplatino e l'inibitore tirosin chinasico erlotinib: effetti sui meccanismi di platino resistenza

Scopo del presente lavoro è lo studio dell'effetto dell'inibitore tirosin chinasico (TKI) erlotinib sui meccanismi di resistenza indotti dal cisplatino sulla linea cellulare di carcinoma ovarico A2780 e sulla sua variante cisplatino resistente A2780cis . Sebbene i composti a base di platino rappresentino una delle più efficaci strategie terapeutiche per il trattamento del carcinoma ovarico epiteliale, il suo potenziale terapeutico è limitato da fenomeni di resistenza intrinseca o acquisita.[1] Poiché è stata osservata un'overespressione del recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR) in più del 50% dei casi di carcinoma ovarico, i meccanismi di platino resistenza possono essere correlati ad esso.[2] Per investigare questo fenomeno, al cisplatino è stato associato il trattamento con l'erlotinib, un inibitore del EGFR. La citotossicità della combinazione di cisplatino ed erlotinib è stata valutata attraverso il saggio del MTT . Questi risultati sono stati messi a confronto con quelli ottenuti da cellule di carcinoma colon-rettale (HCT8/HCT8ox) e carcinoma polmonare NSCLC (H520/H522): l'esito migliore dell'associazione dei due chemioterapici è stata riscontrata nelle linee di carcinoma ovarico e ha mostrato una lieve diminuzione del valore di EC50 di cisplatino con la maggiore concentrazione di erlotinib somministrata (10μM). L'analisi dell'accumulo di platino, determinato con la tecnica di spettroscopia di assorbimento atomico, in presenza di erlotinib ha rivelato che in entrambe le linee il massimo uptake cellulare si osserva dopo un'ora di preincubazione con l'erlotinib; tuttavia in presenza di concentrazioni crescenti di erlotinib si è osservata una diminuzione delle quantità di platino intracellulare (maggiore per la linea parentale che per quella resistente). La determinazione dell' ATP cellulare in seguito al trattamento con il TKIè stata condotta con un metodo di luminescenza e ha mostrato una concentrazione della molecola maggiore nella linea resistente che in quella sensibile; tuttavia i livelli di ATP si sono rivelati pressochè invariati nelle prove di coincubazione con cisplatino e in quelle di preincubazione delle cellule con erlotinib. Da questi dati si evince che l'erlotinib, inibendo l'EGFR, non provoca significativi cambiamenti al profilo di tossicità del cisplatino né sul suo accumulo cellulare, soprattutto per la linea platino resistente. Inoltre la diminuzione del valore di EC50 di quest'ultimo è probabilmente dovuta ad un effetto additivo dell'effetto dei due chemioterapici. [1] Palayekar MJ, Herzog TJ. The emerging role of epidermal growth factor receptor inhibitors in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 879-90 [2] Heim M, Scharifi M, Zisowsky J, Jaehde U, Voliotis D, Seeber S, Strumberg D.The raf kinase inhibitor BAY 43-9006 reduces cellular uptake of platinum compounds and cytotoxicity in human colorectal carcinoma cell lines.