Doxorubicin is an antineoplastic antibiotic belonging to the anthracycline family, one of the most used anti-cancer drugs. Doxorubicin presents a wide range of action, but its use in therapy is limited by serious side effects, of which cardiomyopathy is the most important. The cardiotoxicity induced by doxorubicin is due to: induction of oxidative stress, alteration in iron homeostasis, induction of apoptosis and inflammatory response in cardiomyocytes. In order to oppose these mechanisms many expedients have been introduced but they were inconclusive for the problem. Recently, hydrogen sulphide (H2S) arise the interest of the scientific community as endogenous gasotransmitter that regulates a large number of biological functions, in different organism's districts. A lot of studies have shown that H2S presents antioxidant, anti -apoptotic and anti -inflammatory effects which, in particular, appear in the cardiovascular system. In addition to these cardioprotective effects, some studies have shown that H2S also has anticancer properties, but only at higher concentrations. According to these findings, the research team of pharmaceutical chemistry designed and synthesized several molecular hybrids obtained by combining the doxorubicin and the H2S-donors through an ester bond. Besides a lower cardiotoxicity, they also can present an improved antitumor effect, due to the H2S toxicity, with respect to the doxorubicin. This thesis focused on the hybrids doxorubicin-H2S donors' characterization in terms of lipophilic-hydrophilic balance, stability and H2S release in human serum, using a RP-HPLC method. These compounds showed an heterogeneous behavior both in terms of stability and release. Only three compounds showed at the same time a good stability in human serum and a good H2S release and these can be promising for in vitro studies on cardiomyocytes (H9c2) and osteosarcoma cells (U2OS).
La doxorubicina è un antibiotico antineoplastico appartenente alla classe delle antracicline, una delle famiglie di farmaci antitumorali più usate in terapia. La doxorubicina presenta un ampio spettro d'azione, ma il suo utilizzo in terapia risulta essere limitato da gravi effetti collaterali, tra i quali il più importante è la cardiotossicità. La cardiotossicità indotta dalla doxorubicina sembra dovuta principalmente all'induzione di stress ossidativo, ma anche ad alterazioni nell'omeostasi del ferro, all'induzione di apoptosi e della risposta infiammatoria a livello dei cardiomiociti. Per contrastare questi meccanismi sono stati impiegati numerosi espedienti che purtroppo non si sono dimostrati risolutivi per il problema.[1] L'acido solfidrico (H2S), negli ultimi anni, ha destato l'interesse della comunità scientifica in quanto si è rivelato essere un trasmettitore endogeno gassoso che regola una grande quantità di funzioni biologiche, in diversi distretti dell'organismo. In numerosi studi ha dimostrato di avere effetti antiossidanti, anti-apoptotici e antinfiammatori che si manifestano, in particolare, a livello del sistema cardiovascolare. Oltre a questi effetti cardioprottettivi, alcuni studi hanno constatato che l'H2S possiede anche proprietà antitumorali, questo però a concentrazioni decisamente superiori.[2] A seguito di queste evidenze, il gruppo di ricerca di chimica farmaceutica ha progettato e sintetizzato una serie di ibridi molecolari coniugando diverse sottostrutture H2S donatrici con la doxorubicina. Questi composti, ottenuti unendo le due porzioni attraverso un legame estereo, potrebbero presentare una minore cardiotossicità, ed allo stesso tempo manifestare anche un aumentato effetto antitumorale rispetto alla doxorubicina, dovuto alla tossicità dell'H2S. Questo lavoro di tesi ha riguardato la caratterizzazione degli ibridi doxorubicina-H2S donatori in termini di bilancio lipofilo-idrofilo, di stabilità chimica e di rilascio di H2S in siero umano mediante metodo RP-HPLC. I composti hanno mostrato un comportamento eterogeneo sia in termini di stabilità che di rilascio. Solo tre composti hanno presentato contemporaneamente una buona stabilità in siero ed un buon rilascio di H2S risultando quindi promettenti per i test in vitro su cardiomiociti (H9c2) e cellule di osteosarcoma (U2OS).
Studio di derivati H2S donatori della doxorubicina: razionale della progettazione, caratterizzazione chimico-fisica, rilascio di H2S e stabilità in siero umano
ANTONUCCI, VALENTINA
2014/2015
Abstract
La doxorubicina è un antibiotico antineoplastico appartenente alla classe delle antracicline, una delle famiglie di farmaci antitumorali più usate in terapia. La doxorubicina presenta un ampio spettro d'azione, ma il suo utilizzo in terapia risulta essere limitato da gravi effetti collaterali, tra i quali il più importante è la cardiotossicità. La cardiotossicità indotta dalla doxorubicina sembra dovuta principalmente all'induzione di stress ossidativo, ma anche ad alterazioni nell'omeostasi del ferro, all'induzione di apoptosi e della risposta infiammatoria a livello dei cardiomiociti. Per contrastare questi meccanismi sono stati impiegati numerosi espedienti che purtroppo non si sono dimostrati risolutivi per il problema.[1] L'acido solfidrico (H2S), negli ultimi anni, ha destato l'interesse della comunità scientifica in quanto si è rivelato essere un trasmettitore endogeno gassoso che regola una grande quantità di funzioni biologiche, in diversi distretti dell'organismo. In numerosi studi ha dimostrato di avere effetti antiossidanti, anti-apoptotici e antinfiammatori che si manifestano, in particolare, a livello del sistema cardiovascolare. Oltre a questi effetti cardioprottettivi, alcuni studi hanno constatato che l'H2S possiede anche proprietà antitumorali, questo però a concentrazioni decisamente superiori.[2] A seguito di queste evidenze, il gruppo di ricerca di chimica farmaceutica ha progettato e sintetizzato una serie di ibridi molecolari coniugando diverse sottostrutture H2S donatrici con la doxorubicina. Questi composti, ottenuti unendo le due porzioni attraverso un legame estereo, potrebbero presentare una minore cardiotossicità, ed allo stesso tempo manifestare anche un aumentato effetto antitumorale rispetto alla doxorubicina, dovuto alla tossicità dell'H2S. Questo lavoro di tesi ha riguardato la caratterizzazione degli ibridi doxorubicina-H2S donatori in termini di bilancio lipofilo-idrofilo, di stabilità chimica e di rilascio di H2S in siero umano mediante metodo RP-HPLC. I composti hanno mostrato un comportamento eterogeneo sia in termini di stabilità che di rilascio. Solo tre composti hanno presentato contemporaneamente una buona stabilità in siero ed un buon rilascio di H2S risultando quindi promettenti per i test in vitro su cardiomiociti (H9c2) e cellule di osteosarcoma (U2OS).| File | Dimensione | Formato | |
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