Brentuximab vedotin: farmaco innovativo nella terapia del Linfoma di Hodgkin e del Linfoma anaplastico a grandi cellule

This dissertation aims to analyse the new therapeutic frontiers concerning Hodgkin's and anaplastic large cells lymphomas. After sketching out the morphologic characteristics, the classification and pathogenesis of lymphatic cancer diseases, conventional therapies and new therapeutic approaches are analysed. The cells in Hodgkin's lymphoma and in anaplastic large cell lymphoma express a transmembrane protein called CD30, that represents the therapeutic target of new selective drugs. The bibliographic research carried out in this thesis, refers to Brentuximab vedotin: a monoclonal antibody conjugated with the monometilauristatin E toxin and directed against CD30. The drug is composed of a monoclonal chimaeric antibody IgG, modified by adding valine-citrulline (dipeptic linker) to fix monometilauristanin E which is a powerful inhibitor of microtubules polymerization. The antibody drives the toxin from the bloodstream towards the target cells, where the toxin is released by the linker thanks to the enzymatic action of Cathepsin B (lysosomal protease) and it carries out the cytotoxic activity. Clinical studies concerning phases I, II, III on lymphoma relapsed patients after using conventional treatments, have been analysed. All cases demonstrate the high efficacy of this drug, its selectivity as well as its tolerability. Recent clinic studies taken into exam, evaluate the efficacy of this drug both associated to polychemiotherapy and used as a previous treatment to the salvage therapy in patients destinated to autograft. In conclusion: Brentuximab vedotin demonstrates to be a real efficient and selective antitumor in relation to Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphoma. Its response is high and its systematic toxicity is inferior thanks to the release of citotoxin in target cells. It can reduce the injurious effects of traditional chemotherapy.

La presente tesi compilativa si prefigge di analizzare le nuove frontiere terapeutiche nei Linfomi di Hodgkin e nel Linfoma anaplastico a grandi cellule. Delineate le caratteristiche morfologiche, la classificazione e la patogenesi di tali malattie linfatico-tumorali, si analizzano le terapie convenzionali e i nuovi approcci terapeutici. Le cellule nel Linfoma di Hodgkin e nel Linfoma anaplastico a grandi cellule esprimono una proteina trasmembrana chiamata CD30, che rappresenta il target terapeutico di nuovi farmaci selettivi. Il lavoro di ricerca bibliografica, svolto nella presente tesi, è rivolto al Brentuximab vedotin, un anticorpo monoclonale coniugato con la tossina monometilauristatina E e diretto contro il CD30. Il farmaco è costituito da un anticorpo monoclonale chimerico IgG, modificato con l'aggiunta di valina-citrullina (linker dipeptidico) per consentire il legame con la monometilauristatina E che è un potente inibitore della polimerizzazione dei microtubuli. L'anticorpo veicola la tossina dal torrente circolatorio verso le cellule bersaglio; all'interno di queste ultime la tossina viene liberata dal linker grazie all'attività enzimatica della catepsina B (proteasi lisosomiale) ed esplica la sua attività citotossica. Sono stati analizzati studi clinici di fase I, II e III su pazienti con queste due forme di linfoma recidivate o refrattarie dopo l'utilizzo dei trattamenti convenzionali. In tutti i lavori presi in esame si osserva l'elevata efficacia del farmaco, la sua selettività e la buona tollerabilità. Recenti studi clinici valutano l'utilizzo e l'efficacia del farmaco in associazione con la polichemioterapia di prima linea, o da solo come trattamento antecedente alla terapia di salvataggio nei pazienti candidati all'autotrapianto. In conclusione il Brentuximab vedotin risulta essere un antitumorale molto efficace e selettivo nei confronti del linfoma di Hodgkin e linfoma anaplastico a grandi cellule, ha un tasso di risposta elevata, presenta minor tossicità sistemica grazie al rilascio della tossina citotossica solo nelle cellule bersaglio ed è in grado di ridurre gli effetti nocivi della chemioterapia tradizionale.