PI4KA deficency increases aneuploidy and breast cancer progression

Cytokinesis failure often leads to cell refusion generating tetraploid cells, prone to chromosomal instability (CIN). This, in turn, fuels the evolution of tumors and their resistance to treatments. Our research underscores the critical role of PI4KA catalytic activity in preventing tetraploidization. The production of PI(4)P at the midbody, mediated by PI4KA, plays a vital role in the initial stages of cytokinesis. To investigate the effect of PI4KA loss, we treated human cell lines with selective inhibitors, resulting in impaired proliferation and the formation of multinucleated cells. By inducing cell refusion, the depletion of PI4KA in human breast cancer (BC) cells generated proliferating tetraploid cells. In line with these findings, analysis of TCGA databases revealed that nearly 40% of BC patients are characterized by reduced expression of PI4KA, marked by an elevated aneuploidy score. Furthermore, we found that the PI4KA mutation in the catalytic site Q1954H is expressed in the highly aneuploid MDA-MB-157 BC cell line. When we introduced the mutated PI4KA into HeLa cells, we observed an increase in the number of binucleated tetraploid cells, emphasizing the crucial role of PI4KA in regulating cytokinesis and the significance of its loss in generating aneuploidy in BC. In summary, these results underline that PI4KA plays a pivotal role during early cytokinesis preventing cell refusion and aneuploidy, which contributes to tumor evolution.

Il fallimento della citocinesi porta spesso alla rifusione cellulare generando cellule tetraploidi, inclini all'instabilità cromosomica (CIN). Questo, a sua volta, alimenta l'evoluzione dei tumori e la loro resistenza ai trattamenti. La nostra ricerca sottolinea il ruolo critico dell'attività catalitica di PI4KA nel prevenire la tetraploidizzazione. La produzione di PI(4)P al midbody, mediata da PI4KA, svolge un ruolo fondamentale nelle fasi iniziali della citocinesi. Per studiare l'effetto della perdita di PI4KA, abbiamo trattato linee cellulari umane con inibitori specifici, ottenendo una proliferazione alterata e la formazione di cellule multinucleate. Inducendo la rifusione cellulare, la deplezione di PI4KA nelle cellule di tumore al seno umano (BC) ha generato cellule tetraploidi proliferanti. In linea con questi risultati, l'analisi dei database TCGA ha rivelato che quasi il 40% dei pazienti con BC è caratterizzato da una ridotta espressione di PI4KA, contrassegnata da un elevato punteggio di aneuploidia. Inoltre, abbiamo scoperto che la mutazione di PI4KA nel sito catalitico Q1954H è espressa nella linea cellulare MDA-MB-157 BC, altamente aneuploide. Quando abbiamo introdotto la PI4KA mutata nelle cellule HeLa, abbiamo osservato un aumento del numero di cellule tetraploidi binucleate, sottolineando il ruolo cruciale della PI4KA nella regolazione della citocinesi e l'importanza della sua perdita nel generare aneuploidia nel BC. In sintesi, questi risultati sottolineano che PI4KA svolge un ruolo fondamentale durante la citocinesi precoce, impedendo la rifusione cellulare e l'aneuploidia, che contribuisce all'evoluzione del tumore.