Design e sintesi di un bioisostero dell'Indometacina come inibitore della aldo-keto reduttasi 1C3 (AKR1C3) espressa nel cancro prostatico

Prostate cancer is the most common malignant prostate cancer and the second most common type of cancer among western men. The castrate-resistant prostate cancer (CRPC) is a particularly hostile form of PC, a fatal metastatic form of prostate cancer characterized by reactivation of the androgen axis due to changes in androgen receptor signaling and/or adaptive intratumoral androgen biosynthesis. Aldo-keto reductase family 1 member C3 (AKR1C3) plays a pivotal role in androgen biosynthesis within the prostate and is upregulated in CRPC; for this reasons several studies suggested AKR1C3 as an interesting therapeutic target.1,2 As the activation of this enzyme promotes nuclear receptor signaling and tumor progression, potent and selective AKR1C3 inhibitors represent a valid therapeutic approach. Several studies reported NSAIDs as promising leads for the development of new AKR1C3 inhibitors for treating CRPC.2 For example Indomethacin (IMN, mainly 1C3 selective among AKR1C isoforms) and Flufenamic acid (more potent) has been found to be potent AKR1C3 inhibitors: both compounds are able to block testosterone formation in cells. A research line inside our group involve these two lead compounds, Indomethacin and Flufenamic acid, for the development of new potentially selective AKR1C3 inhibitors. In this master thesis work, two innovative compounds (1 and 2) have been designed by bioisosteric modulation of the carboxylic moiety of the Indomethacin. Both compound are heterocyclic Indomethacin-analogues useful to investigate specific region in AKR1C3 binding pocket. Above all in silico design, synthesis, physicochemical characterization and preliminary pharmacological characterization of compounds 2 is here described and widely discussed. 1. Penning, T. M. The aldo-keto reductases (AKRs): Overview. Chem. Biol. Interact. 234, 236¿246 (2015). 2. Adeniji, A. O., Chen, M. & Penning, T. M. AKR1C3 as a target in castrate resistant prostate cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 137, 136¿149 (2013).

Il cancro prostatico (PC) è il principale tumore maligno della prostata, ed è il secondo più comune tumore per gli uomini occidentali. Una forma particolarmente aggressiva di PC è il cancro prostatico castrazione-resistente (CRPC), una forma metastatica e spesso fatale, caratterizzata dalla riattivazione dell'asse androgenica a causa del cambiamento della segnalazione del recettore degli androgeni e/o la biosintesi intratumorale di androgeni. La aldo-cheto reduttasi famiglia 1 membro C3 (AKR1C3) gioca un ruolo centrale nella biosintesi degli androgeni a livello della prostata ed è upregolato nel CRPC; sulla base di numerosi studi è stata quindi suggerita come interessante target terapeutico.1,2 L'attivazione di questo enzima promuove difatti la segnalazione del recettore e la progressione del tumore, quindi potenti e selettivi inibitori di AKR1C3 rappresentano un valido approccio terapeutico. Numerosi studi riportano i FANS come promettenti leads per lo sviluppo di nuovi AKR1C3-inibitori per il trattamento del CRPC.2 Ad esempio Indometacina (IMN, maggiormente selettiva verso la isoforma 1C3) e Acido flufenamico (più potente) sono stati riscontrati come validi inibitori di AKR1C3: entrambi sono in grado di bloccare la produzione di testosterone a livello cellulare. Una linea di ricerca del nostro gruppo è coinvolta nello sviluppo di nuovi e potenzialmente selettivi inibitori di AKR1C3. In questo lavoro di tesi sono stati disegnati e sintetizzati 2 innovativi composti (1 e 2), usando un approccio bioisosterico, modulando il gruppo carbossilico dell'indometacina. Tutti e due sono analoghi eterociclici utili nell'investigare regioni della tasca di binding dell'enzima. Sono qui descritti e ampliamente discussi il design, la sintesi, la caratterizzazione chimico-fisica e una caratterizzazione farmacologia preliminare del composto 2. 1. Penning, T. M. The aldo-keto reductases (AKRs): Overview. Chem. Biol. Interact. 234, 236¿246 (2015). 2. Adeniji, A. O., Chen, M. & Penning, T. M. AKR1C3 as a target in castrate resistant prostate cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 137, 136¿149 (2013).