Studio di relazioni struttura-attività di derivati tetraidroisochinolinici: utilizzo di sottostrutture furazaniche e tiadiazoliche per la sintesi di ligandi della glicoproteina P (P-gp).

I ligandi della Glicoproteina P (P-gp), trasportatore di membrana appartenente alla famiglia ATP-binding-cassette (ABC), negli ultimi anni sono stati ampiamente studiati per la loro potenziale applicazione nella diagnosi precoce dell'Alzheimer. Infatti in questa malattia sembra che l'attività della proteina sia ridotta e che ciò sia responsabile dell'accumulo di amiloide-β. I ligandi della P-gp possono quindi essere utili per valutare l'espressione e l'attività del trasportatore e quindi per diagnosticare la malattia nelle fasi iniziali quando ancora non si manifestano sintomi. Inoltre la P-gp è sovraespressa in molti tipi di tumore e molti farmaci antitumorali sono substrato della glicoproteina, quindi vengono espulsi dalle cellule neoplastiche. Questo meccanismo, responsabile della resistenza, può essere bloccato utilizzando degli inibitori del trasportatore. In questo lavoro sono stati sintetizzati alcuni composti a partire dell'MC70 (figura 1) che è un inibitore potente, ma non selettivo. In particolare si è proseguito il lavoro con l'eterociclo furazanico, già precedentemente studiato, analizzando le strategie sintetiche dei derivati benzoilici coniugati all'MC70 con uno spaziatore a 2 e a 3 atomi di carbonio (figura 2). Inoltre è stata fatta una sostituzione isosterica dell'eterociclo furazanico con quello tiadiazolico a partire dai modelli più attivi (figura 3). I composti sintetizzati verranno poi sottoposti ai saggi biologici per valutarne potenza e selettività.