Modulazione strutturale di inibitori tetraidroisochinolinici della glicoproteina-P (P-gp): funzionalizzazione con sottostrutture furazaniche

Nel corso degli anni, un interesse sempre più grande è stato rivolto verso la glicoproteina-P (P-gp), un trasportatore transmembrana appartenente alla famiglia degli ATP-Binding Cassette (ABC): in particolare, anni di studi hanno mostrato il ruolo della P-gp nella patogenesi di disordini neurodegenerativi, specialmente dell'Alzheimer, e nella MDR (MultiDrug Resistance). Ecco perché negli ultimi anni, molti sono stati i tentativi di sintetizzare ligandi della P-gp per analizzarne l'attività e l'espressione sulla barriera ematoencefalica, come strategia per la diagnosi precoce del morbo di Alzheimer, e di ottenere potenti inibitori per revertire la MDR. In questo studio, si è partiti dal lead compound MC70, un derivato tetraidroisochinolinico che ha mostrato un'interessante attività inibitoria verso la P-gp (EC50=0,05μM). Sulla base di alcuni dati preliminari, nel tentativo di analizzare il ruolo di eterocicli elettron-poveri nel sito di legame della P-gp, sono stati sintetizzati dei derivati furazanici (1,2,5-ossadiazolici) variamente sostituiti, coniugati con il gruppo fenolico del MC70 tramite uno spaziatore a 2 o 3 atomi di carbonio, in modo da valutare la distanza ottimale tra la struttura basica e l'anello elettron-povero. In particolare, sono state analizzate le strategie sintetiche di derivati portanti sull'anello furazanico i sostituenti benzoile e carbonitrile.