UNITesi

INTRODUCTION: IN RECENT YEARS IN ONCOLOGY, THE IMMUNOTHERAPEUTIC APPROACH HAS BECOME INCREASINGLY RELEVANT. ACTUALLY, SINCE THE APPROVAL OF IPILIMUMAB IN 2011 FOR THE TREATMENT OF MELANOMA, FIVE OTHER MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING PD-1 OR PD-L1 HAVE APPEARED, EITHER APPROVED OR UNDERGOING TO ACCELERATED APPROVAL BY THE FDA FOR THE TREATMENT OF SPECIFIC NEOPLASMS. NEVERTHELESS, THE NEED TO CAREFULLY SELECT PATIENTS TO UNDERGO TO IMMUNOTHERAPY WITH RELIABLE PREDICTIVE MARKERS HAS EMERGED CLEARLY IN THE LITERATURE, IN ORDER TO GUARANTEE MAXIMUM EFFECTIVENESS IN TREATMENT. IN ADDITION TO THE IMMUNOSCORE, TO THE DEFECTIVE MISMATCH REPAIR SYSTEM (DMMR) AND TO THE HIGH INSTABILITY OF THE MICROSATELLITES STATUS (MSI-H), THE EXPRESSION OF PD-L1 WAS ALSO INVESTIGATED FOR THIS PURPOSE, BUTH THESE STUDIES LED TO UNCONCLUSIVE RESULTS. OUR STUDY WAS DRAWN WITH THE AIM TO CLARIFY WHETHER THE CONCORDANCE OF EXPRESSION OF PD-L1 BETWEEN PRIMARY TUMOR AND ITS RELATED METASTSES DOES EXIST OR NOT. IN FACT, THIS IS THE FIRST SURVEY PERFORMED IN LITERATURE ON THIS TOPIC ULTIL TODAY. METHODS: WE SELECTED RETROSPECTIVELY A MULTICENTRIC SERIES OF PATIENTS RESECTED BY THE WARDS OF GENERAL SURGERY, THORACIC SURGERY AND LIVER SURGERY AT HOSPITALS SAN LUIGI OF ORBASSANO AND AT THE MAURIZIANO OF TURIN IN OUR STUDY, WE INCLUDED THE CASES WITH A DIAGNOSIS OF COLORECTAL CARCINOMA WITH THE PRESENCE OF SYNCHRONOUS OR METACHRONOUS METASTASES, WHO UNDERWENT EITHER TO PRIMARY TUMOR AND TO METASTASIS RESECTION IN ONE OF THE TWO NOSOCOMAS AND FOR WHICH THE CLINICAL AND PATHOLOGICAL DATA WERE AVAILABLE TO BETTER FULFILL THE AIMS OF OUR RESEARCH. LOCOREGIONAL RELAPSES, METASTATIC LESIONS DEVELOPED BY CONTIGUITY, AND BIOPSIES/NON-SURGICAL SPECIMENS OF THE PRIMARY LESION WERE EXCLUDED. FROM THE INITIAL GROUP OF CASES EXAMINED, EQUAL TO 1012 PATIENTS, 104 CASES WERE SELECTED, RESECTED BETWEEN AUGUST 1993 AND AUGUST 2016. CONSEQUENTLY WE COLLECTED THE SAMPLES OF 104 PRIMITIVE TUMORS AND 145 METASTASES. RESULTS: OUR STUDY DEMONSTRATED A GENERALLY GOOD CONCORDANCE OF EXPRESSION OF PD-L1 (85% NEOPLASTIC CELLS) (64% PERITUMORAL INFILTRATION), ALTHOUGH CASES OF NEGATIVE CONCORDANCE ARE STRONGLY PREDOMINANT (92% AND 70% RESPECTIVELY). THIS FINDING COULD BE SECONDARY TO SEVERAL FACTORS, FIRST OF ALL THE LOW PERCENTAGE OF POSITIVITY OF EXPRESSION FOUND IN OUR SAMPLES, PROBABLY DUE TO THE LOWER BINDING AFFINITY OF THE ANTIBODY WE USED FOR THE IMMUNOHISTOCHEMICAL STAINING. THIS ASPECT DID NOT AFFECT THE RESULTS OF THE STUDY INDEED, ALTHOUGH THE POSITIVE PREDICTIVE VALUE OF THE EXPRESSION OF THE MOLECULE IS LOW (PPV NEOPLASTIC CELLS 43.75%) (PPV INFILTRATE PERITUMORAL 51.35%). OUR RESEARCH HAS ALSO HIGHLIGHTED A HIGHER PERCENTAGE OF PD-L1 EXPRESSION AT THE LEVEL OF RIGHT-SITED TUMORS (NEO CELLS 25% RIGHT VS 6% LEFT) (INF: 50% RIGHT VS 31% LEFT) AND AT THE LEVEL OF THE PERITUMORAL INFILTRATE OF PULMONARY METASTASES (60% VS 37% HEPATIC MTS). CONCLUSIONS: PD-L1 EXPRESSION ON PRIMARY TUMOR AND METASTASIS, RESULTS TO BE CORRELATED. NONETHELESS, THE POSITIVE PREDICTIVE VALUE IS LOW; THIS INDICATES A SCARCE VALIDITY OF THE RESEARCH OF THE MOLECULE ALONE USED AS A PREDICTIVE MARKER OF RESPONSE TO IMMUNOTHERAPY OF COLORECTAL CARCINOMA. HOWEVER, FURTHER STUDIES ARE NEEDED TO CONFIRM OUR FINDINGS. FINALLY, THE HIGH EXPRESSION OF THE MOLECULE ON TUMORS OF THE RIGHT COLON AND ON THE PULMONARY METASTASES THAT WE POINTED OUT, WOULD BE WORTHY OF FURTHER RESEARCHES.

INTRODUZIONE: Negli ultimi anni in campo oncologico, ha assunto sempre maggior rilevanza l'approccio immunoterapico. Dall'approvazione dell'Ipilimumab nel 201 ad oggi infatti, sono comparsi altri cinque anticorpi monoclonali contro PD-1 o PD-L1, approvati od in AA da parte dell'FDA per il trattamento di specifiche neoplasie. E' però emersa chiaramente in letteratura la necessità di selezionare i pazienti da sottoporre all'immunoterapia con dei marker predittivi affidabili al fine di garantire la massima efficacia al trattamento. Oltre all'immunoscore, al deficit dei meccanismi del mismatch repair (dMMR) ed all'instabilità dei microsatelliti (MSI-H), è stata indagata a tale scopo anche l'espressione di PD-L1, giungendo però a risultati contrastanti. Il nostro studio nasce con l'intento di fare chiarezza in merito all'esistenza di una concordanza di espressione di PD-L1 fra tumore primitivo e metastasi ad esso correlate. Si tratta infatti della prima indagine di questo tipo eseguita in letteratura. METODI: E' stata selezionata retrospettivamente una casistica multicentrica seriale di pazienti operati presso i centri di chirurgia generale, chirurgia toracica e chirurgia epatica delle ASO san Luigi di Orbassano e Mauriziano di Torino Sono stati inclusi nello studio i casi con diagnosi di carcinoma colo-rettale con presenza di metastasi sincrone o metacrone, che fossero stati operati sia a livello del tumore primitivo che della secondarietà in uno dei due nosocomi e per i quali fossero consultabili i dati clinico-patologici atti all'espletamento dello studio. Sono state escluse le recidive loco-regionali, le lesioni metastatiche sviluppatesi per contiguità ed i campioni bioptici e non chirurgici della lesione primitiva. Dal gruppo iniziale di casi esaminati, pari a 1012 pazienti, si è giunti a selezionare 104 casi, ottenendo i campioni di 104 tumori I e di 145 MTS. RISULTATI: Lo studio ha dimostrato una concordanza di espressione di PD-L1 generalmente buona (Cellule neoplastiche 85%)(Infiltrato peritumorale 64%), sebbene siano preponderanti i casi di concordanza negativa (92% e 70% rispettivamente). Ciò potrebbe essere secondario a diversi fattori, in primis alla scarsa percentuale di positività di espressione riscontrata nei nostri campioni, imputabile verosimilmente alla minor affinità di legame dell'anticorpo da noi impiegato. Tale aspetto non ha tuttavia inficiato i risultati dello studio, per quanto il valore predittivo positivo dell'espressione della molecola risulti basso (VPP K 43,75%) (VPP Infiltrato 51,35%). La nostra ricerca ha inoltre evidenziato una più elevata percentuale di espressione di PD-L1 a livello delle neoplasie a carico del colon dx (K 25% dx vs 6% sn) (Infiltrato: 50% dx vs 31% sn) ed a livello dell'infiltrato peritumorale delle metastasi polmonari (60% vs 37% MTS epatiche) CONCLUSIONI : L'espressione di PD-L1 a livello di tumore primitivo e metastasi, risulta essere correlata. Ciononostante, il valore predittivo positivo è basso; ciò indica una scarsa validità della ricerca della molecola da sola impiegata come marker predittivo di risposta all'immunoterapia del carcinoma colo-rettale. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per confermare le nostre conclusioni. Infine l'elevata espressione della molecola a carico dei tumori del colon destro e destro e delle metastasi polmonari riscontrata, risulterebbero meritevoli di approfondimento tramite nuovi studi.

Analisi comparativa dell'espressione di PD-L1 in campioni appaiati di tumore primitivo e di metastasi ottenute da pazienti affetti da neoplasia del grosso intestino: valutazione di una casistica multicentrica.

DACOMO, RICCARDO
2017/2018

Abstract

INTRODUZIONE: Negli ultimi anni in campo oncologico, ha assunto sempre maggior rilevanza l'approccio immunoterapico. Dall'approvazione dell'Ipilimumab nel 201 ad oggi infatti, sono comparsi altri cinque anticorpi monoclonali contro PD-1 o PD-L1, approvati od in AA da parte dell'FDA per il trattamento di specifiche neoplasie. E' però emersa chiaramente in letteratura la necessità di selezionare i pazienti da sottoporre all'immunoterapia con dei marker predittivi affidabili al fine di garantire la massima efficacia al trattamento. Oltre all'immunoscore, al deficit dei meccanismi del mismatch repair (dMMR) ed all'instabilità dei microsatelliti (MSI-H), è stata indagata a tale scopo anche l'espressione di PD-L1, giungendo però a risultati contrastanti. Il nostro studio nasce con l'intento di fare chiarezza in merito all'esistenza di una concordanza di espressione di PD-L1 fra tumore primitivo e metastasi ad esso correlate. Si tratta infatti della prima indagine di questo tipo eseguita in letteratura. METODI: E' stata selezionata retrospettivamente una casistica multicentrica seriale di pazienti operati presso i centri di chirurgia generale, chirurgia toracica e chirurgia epatica delle ASO san Luigi di Orbassano e Mauriziano di Torino Sono stati inclusi nello studio i casi con diagnosi di carcinoma colo-rettale con presenza di metastasi sincrone o metacrone, che fossero stati operati sia a livello del tumore primitivo che della secondarietà in uno dei due nosocomi e per i quali fossero consultabili i dati clinico-patologici atti all'espletamento dello studio. Sono state escluse le recidive loco-regionali, le lesioni metastatiche sviluppatesi per contiguità ed i campioni bioptici e non chirurgici della lesione primitiva. Dal gruppo iniziale di casi esaminati, pari a 1012 pazienti, si è giunti a selezionare 104 casi, ottenendo i campioni di 104 tumori I e di 145 MTS. RISULTATI: Lo studio ha dimostrato una concordanza di espressione di PD-L1 generalmente buona (Cellule neoplastiche 85%)(Infiltrato peritumorale 64%), sebbene siano preponderanti i casi di concordanza negativa (92% e 70% rispettivamente). Ciò potrebbe essere secondario a diversi fattori, in primis alla scarsa percentuale di positività di espressione riscontrata nei nostri campioni, imputabile verosimilmente alla minor affinità di legame dell'anticorpo da noi impiegato. Tale aspetto non ha tuttavia inficiato i risultati dello studio, per quanto il valore predittivo positivo dell'espressione della molecola risulti basso (VPP K 43,75%) (VPP Infiltrato 51,35%). La nostra ricerca ha inoltre evidenziato una più elevata percentuale di espressione di PD-L1 a livello delle neoplasie a carico del colon dx (K 25% dx vs 6% sn) (Infiltrato: 50% dx vs 31% sn) ed a livello dell'infiltrato peritumorale delle metastasi polmonari (60% vs 37% MTS epatiche) CONCLUSIONI : L'espressione di PD-L1 a livello di tumore primitivo e metastasi, risulta essere correlata. Ciononostante, il valore predittivo positivo è basso; ciò indica una scarsa validità della ricerca della molecola da sola impiegata come marker predittivo di risposta all'immunoterapia del carcinoma colo-rettale. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per confermare le nostre conclusioni. Infine l'elevata espressione della molecola a carico dei tumori del colon destro e destro e delle metastasi polmonari riscontrata, risulterebbero meritevoli di approfondimento tramite nuovi studi.
SCIENZE CLINICHE E BIOLOGICHE
ITA
INTRODUCTION: IN RECENT YEARS IN ONCOLOGY, THE IMMUNOTHERAPEUTIC APPROACH HAS BECOME INCREASINGLY RELEVANT. ACTUALLY, SINCE THE APPROVAL OF IPILIMUMAB IN 2011 FOR THE TREATMENT OF MELANOMA, FIVE OTHER MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING PD-1 OR PD-L1 HAVE APPEARED, EITHER APPROVED OR UNDERGOING TO ACCELERATED APPROVAL BY THE FDA FOR THE TREATMENT OF SPECIFIC NEOPLASMS. NEVERTHELESS, THE NEED TO CAREFULLY SELECT PATIENTS TO UNDERGO TO IMMUNOTHERAPY WITH RELIABLE PREDICTIVE MARKERS HAS EMERGED CLEARLY IN THE LITERATURE, IN ORDER TO GUARANTEE MAXIMUM EFFECTIVENESS IN TREATMENT. IN ADDITION TO THE IMMUNOSCORE, TO THE DEFECTIVE MISMATCH REPAIR SYSTEM (DMMR) AND TO THE HIGH INSTABILITY OF THE MICROSATELLITES STATUS (MSI-H), THE EXPRESSION OF PD-L1 WAS ALSO INVESTIGATED FOR THIS PURPOSE, BUTH THESE STUDIES LED TO UNCONCLUSIVE RESULTS. OUR STUDY WAS DRAWN WITH THE AIM TO CLARIFY WHETHER THE CONCORDANCE OF EXPRESSION OF PD-L1 BETWEEN PRIMARY TUMOR AND ITS RELATED METASTSES DOES EXIST OR NOT. IN FACT, THIS IS THE FIRST SURVEY PERFORMED IN LITERATURE ON THIS TOPIC ULTIL TODAY. METHODS: WE SELECTED RETROSPECTIVELY A MULTICENTRIC SERIES OF PATIENTS RESECTED BY THE WARDS OF GENERAL SURGERY, THORACIC SURGERY AND LIVER SURGERY AT HOSPITALS SAN LUIGI OF ORBASSANO AND AT THE MAURIZIANO OF TURIN IN OUR STUDY, WE INCLUDED THE CASES WITH A DIAGNOSIS OF COLORECTAL CARCINOMA WITH THE PRESENCE OF SYNCHRONOUS OR METACHRONOUS METASTASES, WHO UNDERWENT EITHER TO PRIMARY TUMOR AND TO METASTASIS RESECTION IN ONE OF THE TWO NOSOCOMAS AND FOR WHICH THE CLINICAL AND PATHOLOGICAL DATA WERE AVAILABLE TO BETTER FULFILL THE AIMS OF OUR RESEARCH. LOCOREGIONAL RELAPSES, METASTATIC LESIONS DEVELOPED BY CONTIGUITY, AND BIOPSIES/NON-SURGICAL SPECIMENS OF THE PRIMARY LESION WERE EXCLUDED. FROM THE INITIAL GROUP OF CASES EXAMINED, EQUAL TO 1012 PATIENTS, 104 CASES WERE SELECTED, RESECTED BETWEEN AUGUST 1993 AND AUGUST 2016. CONSEQUENTLY WE COLLECTED THE SAMPLES OF 104 PRIMITIVE TUMORS AND 145 METASTASES. RESULTS: OUR STUDY DEMONSTRATED A GENERALLY GOOD CONCORDANCE OF EXPRESSION OF PD-L1 (85% NEOPLASTIC CELLS) (64% PERITUMORAL INFILTRATION), ALTHOUGH CASES OF NEGATIVE CONCORDANCE ARE STRONGLY PREDOMINANT (92% AND 70% RESPECTIVELY). THIS FINDING COULD BE SECONDARY TO SEVERAL FACTORS, FIRST OF ALL THE LOW PERCENTAGE OF POSITIVITY OF EXPRESSION FOUND IN OUR SAMPLES, PROBABLY DUE TO THE LOWER BINDING AFFINITY OF THE ANTIBODY WE USED FOR THE IMMUNOHISTOCHEMICAL STAINING. THIS ASPECT DID NOT AFFECT THE RESULTS OF THE STUDY INDEED, ALTHOUGH THE POSITIVE PREDICTIVE VALUE OF THE EXPRESSION OF THE MOLECULE IS LOW (PPV NEOPLASTIC CELLS 43.75%) (PPV INFILTRATE PERITUMORAL 51.35%). OUR RESEARCH HAS ALSO HIGHLIGHTED A HIGHER PERCENTAGE OF PD-L1 EXPRESSION AT THE LEVEL OF RIGHT-SITED TUMORS (NEO CELLS 25% RIGHT VS 6% LEFT) (INF: 50% RIGHT VS 31% LEFT) AND AT THE LEVEL OF THE PERITUMORAL INFILTRATE OF PULMONARY METASTASES (60% VS 37% HEPATIC MTS). CONCLUSIONS: PD-L1 EXPRESSION ON PRIMARY TUMOR AND METASTASIS, RESULTS TO BE CORRELATED. NONETHELESS, THE POSITIVE PREDICTIVE VALUE IS LOW; THIS INDICATES A SCARCE VALIDITY OF THE RESEARCH OF THE MOLECULE ALONE USED AS A PREDICTIVE MARKER OF RESPONSE TO IMMUNOTHERAPY OF COLORECTAL CARCINOMA. HOWEVER, FURTHER STUDIES ARE NEEDED TO CONFIRM OUR FINDINGS. FINALLY, THE HIGH EXPRESSION OF THE MOLECULE ON TUMORS OF THE RIGHT COLON AND ON THE PULMONARY METASTASES THAT WE POINTED OUT, WOULD BE WORTHY OF FURTHER RESEARCHES.
IMPORT DA TESIONLINE
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