eNAMPT: ruolo predittivo di risposta alla terapia con farmaci biologici nelle IBD

Background and aims Biological drugs are an effective therapy for inflammatory bowel disease. Being able to predict whether an IBD patient will respond to therapy or not before starting it, could lead to adequate personalization of drug treatment. eNAMPT (extracellular nicotinamide-phosphoribosyltransferase) is a metabokine with an effect on promoting the inflammatory response in patients with IBD. In our study, we analyzed its predictive properties in patients receiving adalimumab, an anti-TNFα drug, and vedolizumab, a monoclonal antibody directed against α4β7. Patients and methods 62 patients with a certain diagnosis of IBD, 50 with Crohn's disease (CD) and 12 with ulcerative colitis (UC) were recruited into the study. There are 37 patients on adalimumab therapy, those on vedolizumab 25. After acquiring informed consent, the patients underwent blood sampling in three stages: before starting the therapy, after three months (T3) and after one year (T12) from the beginning of the therapy. The levels of eNAMPT were detected on these sera and associated with the patient's clinical situation assessed during the follow-up visits concomitant to the collection. The outcome used is the steroid-free clinical response, assessed as a reduction in the HBI or PartialMAYO scores by a value of ≥3 or ≥2 respectively, or base score ≤4 or ≤1, with the drug still in progress. Results In this thesis we demonstrate that eNAMPT has a role in predicting the response three months after starting adalimumab therapy: eNAMPT levels lower than 4 ng/ml at T0 correlates with achieving of the response to the treatment at T3 (ρ = 0,66; p=0.005). Average higher levels then the cut-off, are correlate with a loss of response to therapy (ρ= 0.62; p=0.02). The cut-off was extrapolated using the ROC curve (AUC = 0.58; IC95%: 0.45-0.72). The discourse tends to weaken as regards the possibility of predicting the response to one year of adalimumab therapy (AUC=0,55; IC95%:0,19-0,91). A correlation was observed between high serum levels of eNAMPT at one year and loss of response to treatment. The results obtained for vedolizumab demonstrate the inability of eNAMPT to predict the response to therapy. In patients receiving adalimumab on which eNAMPT (n = 34) was measured, before the start of therapy (T0) and at three months (T3), the correlation with other variables evaluated in these patients was tested. Some correlations have been demonstrated that insert eNAMPT within an important context of cytokine balance in the pathogenesis and progression of intestinal inflammatory diseases. eNAMPT, in fact, correlates positively with the disease activity measured with HBI, both at T0 (ρ=0.66; p=0.0007) and at T3 (ρ=0.67; p=0.001), with IL- 8 at T3 in "responder" patients (ρ=0.60; p=0.02), with IL-33 in all patients (ρ=0.60; p=0.02) and in "non-responder" patients (ρ=0.78; p=0.04). eNAMPT, in our cohort, negatively correlates with IL-10 to T0 in all patients (ρ = -0.63; p = 0.045) and in responders (ρ=-0.69; p=0.02) and with TGFβ in patients not responding to T3 (ρ=-0.79; p=0.04). Conclusions In conclusion, our study reveals the importance of eNAMPT levels in the serum of IBD patients and highlights a possible role in predicting response to therapy with biological drugs, especially adalimumab. Our data show that eNAMPT is elevated in patients with more serious disease and reduced in patients with milder disease. Some correlations between eNAMPT and other cytokines, highlighted by the study, suggest a role of the patient's cytokine structure both in the pathogenesis of the disease and in the response to therapy with biological drugs.

Background e scopo della tesi I farmaci biologici sono una terapia efficacie per le malattie infiammatorie intestinali. Riuscire a predire se un paziente con IBD risponderà o meno alla terapia prima di iniziarla potrebbe portare ad una adeguata personalizzazione del trattamento farmacologico. eNAMPT (nicotinamide-fosforibosiltransferasi extracellulare) è una metabochina con effetto nella promozione della risposta infiammatoria nei pazienti con IBD. Nel nostro studio, abbiamo analizzato le sue proprietà predittive nei pazienti in terapia con adalimumab, un farmaco anti-TNFα, e vedolizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro α4β7. Pazienti e metodi Sono stati reclutati nello studio 62 pazienti con diagnosi certa di IBD, di cui 50 con Morbo di Crohn (MC) e 12 con Rettocolite Ulcerosa (RCU). I pazienti in terapia con adalimumab sono 37, quelli in terapia con vedolizumab 25. Previa acquisizione del consenso informato, i pazienti sono stati sottoposti a prelievo ematico in tre tempi: prima dell’inizio della terapia, a tre mesi (T3) e a un anno (T12) dall’inizio della terapia. Su questi sieri sono stati rilevati i livelli di eNAMPT e sono stati associati alla situazione clinica del paziente, valutata durante le visite di follow-up concomitanti al prelievo. L’outcome utilizzato è la risposta clinica priva di steroidi, valutata come riduzione dei punteggi HBI o PartialMAYO di un valore rispettivamente ≥3 o ≥2, oppure punteggio di base ≤4 o ≤1, con farmaco ancora in corso. Risultati In questa tesi dimostriamo che eNAMPT ha un ruolo nel predire la risposta a tre mesi dall’inizio della terapia con adalimumab: livelli di eNAMPT inferiori a 4 ng/ml al T0 correlano con la risposta alla terapia in maniera statisticamente significativa (ρ=0,66; p=0,005); livelli mediamente superiori al cut-off sono correlati ad una mancata risposta (ρ=0,62; p=0,02). Il cut-off è stato estrapolato mediante curva ROC (AUC=0,58; IC95%: 0,45-0,72). Il discorso tende a indebolirsi per quanto riguarda la possibilità di predire la risposta a un anno di terapia con adalimumab (AUC=0,55; IC95%:0,19-0,91). È stata osservata una correlazione fra alti livelli di eNAMPT a un anno e non responsività al trattamento. I risultati ottenuti per il farmaco vedolizumab dimostrano l’incapacità di eNAMPT di predire la risposta alla terapia. Nei pazienti in terapia con adalimumab su cui è stato misurato eNAMPT (n=34), prima dell’inizio della terapia (T0) a tre mesi (T3), è stata saggiata la correlazione con altre variabili valutate in questi pazienti. Sono state dimostrate alcune correlazioni che inseriscono eNAMPT all’interno di un contesto di bilanciamento citochinico fondamentale nella patogenesi e nella progressione delle patologie infiammatorie intestinali. eNAMPT, infatti, correla positivamente con l’attività di malattia misurata con HBI, sia al T0 (ρ=0,66; p=0,0007) che al T3 (ρ=0,67; p=0,001), con IL-8 al T3 nei pazienti “responder” (ρ=0,60; p=0,02), con IL-33 in tutti i pazienti (ρ=0,60; p=0,02) e in quelli “non responder” (ρ=0,78; p=0,04). eNAMPT, nella nostra coorte, correla negativamente con IL-10 al T0 in tutti i pazienti (ρ=-0,63; p=0,045) e in quelli “responder” (ρ=-0,69; p=0,02) e con TGFβ nei pazienti “non responder” al T3 (ρ=-0,79; p=0,04). Conclusioni In conclusione, il nostro studio rivela l’importanza dei livelli di eNAMPT nel siero dei pazienti con IBD e ne evidenzia un possibile ruolo nella previsione della risposta alla terapia con farmaci biologici, specialmente adalimumab. I nostri dati evidenziano come eNAMPT risulti elevato in pazienti con malattia più grave e ridotto in pazienti con malattia più lieve. Alcune correlazioni fra eNAMPT e altre citochine, messe in evidenza dallo studio, suggeriscono un ruolo dell’assetto citochinico del paziente, sia nella patogenesi della malattia che nella risposta alla terapia con farmaci biologici.