Bortezomib e Doxorubicina nella terapia del Mieloma Multiplo: valutazione di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

Il Mieloma Multiplo è una neoplasia sostenuta dalla proliferazione maligna di un clone neoplastico di plasmacellule, cellule appartenenti al sistema immunitario con funzione di produrre anticorpi. Un efficace approccio terapeutico per il trattamento del Mieloma Multiplo è l'utilizzo di inibitori del proteasoma quali il Bortezomib (Velcade®) che, esercitando un'inibizione su questo sistema di regolazione cellulare, sopprime la proliferazione tumorale. Il Bortezomib viene prevalentemente usato in associazione con altri farmaci quali la Doxorubicina e Desametasone. Lo studio, svolto in collaborazione col reparto di Ematologia dell'Ospedale San Giovanni Battista (Molinette) di Torino (Prof. Boccadoro), si propone di valutare l'influenza della somministrazione di Doxorubicina libera e Liposomiale Peghilata (Caelyx®) sulla farmacodinamica del Bortezomib. L'obbiettivo è di ottenere maggiori informazioni riguardo all'inibizione e al recupero dell'attività proteasomica nei diversi schemi di associazione utilizzati nella clinica. Verrà inoltre valutato l'effetto della somministrazione del Bortezomib sulla farmacocinetica della Doxorubicina libera e Liposomiale Peghilata. Lo studio prevede l'arruolamento di pazienti suddivisi in tre bracci così da poter verificare l'interazione del Caelyx® somministrato al giorno 1 o al giorno 4 e della Doxorubicina libera somministrata ai giorni 1 e 4 con l'attività del Bortezomib. Braccio 1: Velcade® giorni 1, 4, 8, 11 + Caelyx® giorno 1; Braccio 2: Velcade® giorni 1, 4, 8, 11 + Caelyx® giorno 4; Braccio 3: Velcade® giorni 1, 4, 8, 11 + Doxorubicina libera giorni 1 e 4. I pazienti trattati sono sottoposti ad una serie di prelievi da cui si separa la parte plasmatica e quella corpuscolata. Sul lisato della parte corpuscolata si valuta l'attività del Bortezomib, cioè l'inibizione del proteasoma in funzione del tempo di somministrazione, mediante analisi fluorimetrica della velocità alla quale il proteasoma idrolizza un substrato sintetico. Sul plasma sono valutati i livelli di Doxorubicina tramite cromatografia liquida associata a spettrometria a fluorescenza. In questa tesi sono state messe a punto le metodiche di determinazione della farmacodinamica del Bortezomib e della farmacocinetica della Doxorubicina e ne è stata valutata l'applicabilità sui campioni ematici dei primi pazienti reclutati. L'inibizione del proteasoma da parte del Bortezomib è massima a un'ora dalla somministrazione e l'attività si recupera parzialmente dopo 24 ore. La concentrazione di Doxorubicina cresce man mano che il farmaco raggiunge la circolazione sistemica fino ad un massimo che viene raggiunto un'ora dopo l'inizio della somministrazione, quindi a fine infusione; successivamente la concentrazione decresce. I pazienti finora reclutati sono soltanto due, quindi non è possibile effettuare confronti fra le diverse modalità di somministrazione. I risultati ottenuti confermano comunque che i metodi analitici messi a punto sono in grado di determinare in modo adeguato sia la farmacodinamica del Bortezomib, sia la farmacocinetica plasmatica della Doxorubicina.