Caratterizzazione morfologica e molecolare di 200 carcinomi corticosurrenalici

Introduction: The pathological diagnosis of adrenocortical carcinoma (ACC) is challenging for its rarity and the presence of special variants. It is based on the recognition at light microscopy of three among nine morphological parameters, according to the Weiss scoring system, but can be simplified through the application of a recently proposed diagnostic algorithm based on the observation of the tumoral reticulin framework (highlighted by reticulin silver-based histochemical staining). If a disruption is recognised, the malignancy is defined through the identification of at least one other malignancy- related criterion: necrosis, high mitotic rate (>5/50HPF) and venous invasion. Aims: 1) to validate the applicability of the "reticulin" algorithm in a large series of 200 ACC collected at the University of Turin, San Luigi Hospital; 2) to validate the diagnostic and prognostic role of a newly proposed adrenocortical marker, i.e. Steroidogenic Factor-1 (SF-1), on a 34 ACC pilot series; 3) to define clinical- pathological features of myxoid and oncocytic ACC rare variants in the series subject of the study; 4) to analyze in the oncocytic variant the so-called mitochondrial DNA "common deletion", which has already been characterized in oncocytomas of other sites. Results and Discussion: The "reticulin" algorithm was applied to the whole series (200 ACC) revealing highly sensitive (100%) and specific (96%) for the diagnosis of malignancy. The morphological review of the series outlined 20 cases with myxoid features and other 20 of the oncocytic variant. The adrenocortical marker SF-1 was confirmed to be highly sensitive and specific for diagnostic purposes, while as concerns its prognostic role, a trend of significance was highlighted, to be strengthened on a wider series. Myxoid variant was characterized by cords or nests of medium-size scanty atypical cells in a myxoid background, with peculiar neurofilament immunoreactivity. Although the number of cases is still limited, it seems that the biological behavior of myxoid forms is more aggressive in comparison to conventional ACC. OACT are made predominantly of oncocytes, cells having abundant eosinophilic cytoplasm packed with mitochondria. They are scored with modificated classification systems, of which the Lin-Weiss-Bisceglia is the most widely used. 20 cases were identified with this system, including tumors of uncertain malignant potential (UMP) and malignants. In some UMP the reticulin framework was observed to be intact. For the first time the known mitochondrial DNA "common deletion" of 4977 base pairs was identified in approximately 40% of OACT, preferentially UMP, with mostly intact reticulin network and minor malignancy criteria. It was found in normal adrenal glands and adenomas too, but in none of the control conventional ACC, as a confirmation of a hypothesis about a tumor suppression role of this molecular alteration. Especially in their pure forms, OACT are low grade lesions associated to an indolent clinical behavior and longer survival in comparison to conventional ACC. Conclusions: The "reticulin" algorithm is a reliable tool for diagnosis of malignancy in adrenocortical tumors, based on reticulin framework analysis and recognition of necrosis, mitoses or venous invasion. It is sensitive and specific in rare variants too, and is the basis for the definition of diagnostic categories, through which clinicians will be able to set the most appropriate therapeutic strategies.

Introduzione: La diagnosi anatomo-patologica di carcinoma corticosurrenalico (ACC) presenta difficoltà oggettive per la sua rarità e la presenza di varianti speciali. Viene formulata identificando (in microscopia ottica, colorazione ematossilina-eosina) almeno 3 dei 9 parametri istologici del sistema di Weiss, attualmente il più utilizzato. Può essere semplificata applicando un algoritmo diagnostico, recentemente proposto, che analizza lo stato della trama reticolare del tumore (colorazione di impregnazione argentica). Se il reticolo è frammentato (sospetto segno di malignità) si conferma la diagnosi di ACC identificando almeno un ulteriore parametro tra: alto indice mitotico (>5x50 campi ad alto ingrandimento), invasione venosa e necrosi. Obiettivi: 1) validare l'applicabilità dell'algoritmo diagnostico del "reticolo" nella serie di 200 ACC dell'Università di Torino presso l'AOU San Luigi; 2) validare il ruolo diagnostico e prognostico di un nuovo marcatore corticosurrenalico, Steroidogenic Factor-1 (SF-1), su una serie "pilota" di 34 ACC; 3) definire le caratteristiche clinico-patologiche delle varianti rare di ACC, mixoide ed oncocitica, nella casistica studiata; 4) analizzare nella variante oncocitica la "delezione comune" del DNA mitocondriale, nota in oncocitomi di altri organi. Risultati e Discussione: L'algoritmo diagnostico "del reticolo" applicato all'intera casistica (200 ACC) è risultato altamente sensibile (100%) e specifico (96%) per la diagnosi di malignità. Dopo revisione morfologica di tutti i casi, 20 sono risultati della variante mixoide e 20 di quella oncocitica. Il marcatore SF-1 si è confermato altamente sensibile e specifico a fini diagnostici, mentre il suo ruolo prognostico è da verificare su una casistica più ampia. La variante mixoide di ACC è caratterizzata da "matrice mixoide" associata a crescita trabecolare, cordonale o microcistica di cellule piccole, scarsamente atipiche con una peculire reattività per i neurofilamenti. Sembra che il comportamento biologico delle forme mixoidi sia più aggressivo di quelle classiche. I tumori oncocitici corticosurrenalici (OACT) sono composti prevalentemente o esclusivamente da oncociti (cellule dal citoplasma ampio, eosinofilo e granulare perchè ricche in mitocondri). Ad essi si applica un sistema classificativo modificato, il Lin-Weiss-Bisceglia. Con tale metodo, sono stati individuati 20 OACT borderline e maligni. In tali casi il reticolo può anche essere intatto. Per la prima volta è stata identificata nel 40% circa degli OACT la "delezione comune" di 4977 paia di basi del DNA mitocondriale, più frequentemente nei tumori borderline, con reticolo per lo più intatto e limitati parametri di malignità. Questa alterazione molecolare è stata trovata anche in surreni normali e negli adenomi, ma mai negli ACC classici di controllo, a supporto di un'ipotesi circa il suo ruolo oncosoppressivo. Soprattutto nella loro forma pura, gli OACT sono lesioni di basso grado, dal comportamento clinico indolente e sopravvivenza maggiore rispetto agli ACC classici. Conclusione: La diagnosi di malignità nei tumori corticosurrenalici può avvalersi di un algoritmo diagnostico che combina colorazione del reticolo con la ricerca di necrosi, mitosi ed invasione vascolare. Tale sistema è sensibile e specifico anche per le varianti rare e rappresenta la necessaria base per definire categorie diagnostiche per le quali i clinici potranno impostare le più appropriate strategie terapeutiche.