AIMS: The specific aims of this study are: 1- Carry out a morphological review of a large case series of MPM according to the novel diagnostic guidelines. 2- Correlate the available clinico-pathological parameters and survival data. 3- Identify novel potential prognostic or predictive markers (using immunohistochemistry and Tissue Micro-Array). 4- Analyse specifically Caveolin-1 expression profiles and its prognostic role in different MPM histotypes. RESULTS AND DISCUSSION. The morphological revision completed in a large series of 675 MPM cases allowed to reclassify several histotypes and variants and to investigate new prognostic or predictive factors other than histotype. Age and histology were confirmed as major prognostic factors. For each case of epithelial MPM (509 in total) the most represented variant was identified, as follows: 225 (44%) solid, 97 (10%) acinar, 54 (11%) tubulopapillary, 57 (11%) trabecular, 24 (5%) pleomorphic, 22 (4%) adenomatoid, 10 (2%) adenoid cystic, 7 (1%) deciduoid, 9 (2%) lymphohistiocytoid, and 4 (1%) micropapillary. Moreover, for every epithelial case the nuclear grading score was assessed, evaluating nuclear atypia and mitotic count in order to perform a grading score (which better stratifies aggressive cases) and its correlation with the histotype and the outcome. Highest nuclear gradings are significantly associated with the prognosis, and certain variants, such as pleomorphic and lymphohistiocytoid, have a worse outcome. In the literature, there is still a debate open about how classify these two variants, if epithelial or sarcomatoid, and in our series we observed that their behaviours are more closely to a sarcomatoid for the pleomorphic and to a biphasic for the lymphohistiocytoid. The secondary aim of this thesis was to investigate the possible role of Caveolin-1 (CAV1), in predicting outcome in a selected series of epithelial MPM. CAV1 is the most important member of a family of membrane proteins that are the major coating proteins of caveolae involved in the endosomal degradation as well as in intracellular signalling transduction. A progressive increase of CAV1 expression has been observed in the tumour neoplastic cells from pure epithelial to the overt sarcomatous type. Furthermore, CAV1 expression has been detected in a particular type of spindle-shaped stromal cells arranged in a loose stroma; the epithelial MPM with the stromal positivity showed a worse outcome compared to those lacking CAV1 stromal expression. CONCLUSIONS. MPM is a morphologically heterogeneous disease, and the morphological subtyping could allow to re-classify those morphological variants with more differentiated growth patterns (according to nuclear grading score) which are associated to a significantly better outcome. In our series, elder age and sarcomatous histotype, but not gender, were confirmed to be important factors that badly influence the outcome. In the epithelial type, the grading score had a significant prognostic role at univariate analysis and proved to be an independent prognostic factor at multivariate analysis. Further studies should better classify some MPMs variants, such as the pleomorphic and the lymphoistiocytoid. CAV1 expression is differentially distributed in neoplastic cells of MPM histological types and in the stroma of epithelial subtypes. Stromal CAV1 could represent a marker of de-differentiation and transition from epithelial to sarcomatous MPM histology, since epithelial MPM having CAV1 expressed in the stroma have a behaviour paralleling that of biphasic MPM (rather than of epithelial MPM lacking stromal CAV1).
OBIETTIVI. Gli obiettivi di questa tesi sono i seguenti: -1 Eseguire una revisione morfologica di un'ampia casistica di MPM secondo le più recenti linee guida. -2 Correlare i parametri clinico-patologici ed i dati di sopravvivenza. 3- Individuare nuovi potenziali marcatori prognostici o predittivi (utilizzando immunoistochimica e Tissue Micro-Array). 4- Analizzare in dettaglio l'espressione della Caveolina-1 nei differenti istotipi di mesotelioma pleurico e il suo ruolo prognostico. RISULTATI E DISCUSSIONE. La revisione morfologica di 675 casi di MPM ha permesso di riclassificare i diversi istotipi e varianti e di investigare nuovi potenziali marcatori prognostici e predittivi differenti dall'istotipo. L'età della diagnosi e l'istotipo sono stati confermati come maggiori fattori prognostici. Per ogni mesotelioma di tipo epiteliale (509), è stata identificata la variante istologica più rappresentata, come segue: 225 (44%) solida, 97 (10%) acinare, 54 (11%) tubulopapillare, 57 (11%) trabecolare, 24 (5%) pleomorfa, 22 (4%) adenomatoide, 10 (2%) adenoideo cistica, 7 (1%) deciduoide, 9 (2%) linfoistiocitoide e 4 (1%) micropapillare. In seguito sono stati valutati il pleomorfismo nucleare e la conta mitotica al fine di stabilire un punteggio che indicasse il grado nucleare della neoplasia (Nuclear Grading Score). Si è visto che il grado nucleare più alto è significativamente associato con la prognosi e che alcuni istotipi, come il pleomorfo e il linfoistiocitoide, hanno un'aspettativa di vita breve. Nella letteratura è in discussione come classificare queste due varianti, se fra gli epiteliali o fra sarcomatoidi, e nella nostra casistica abbiamo osservato un comportamento più vicino al sarcomatoso per il pleomorfo e sovrapponibile al bifasico per il linfoistiocitoide. Il secondo obiettivo della tesi è stato quello di investigare il ruolo della Caveolina-1 (CAV1) come fattore prognostico in una casistica di MPM epiteliali. La CAV1 è il più importante membro della famiglia di proteine di membrana che rivestono le caveolae e gioca un ruolo importante sia nella degradazione endosomiale sia nella trasduzione del segnale intracellulare. Le cellule tumorali mesoteliali hanno un progressivo significativo aumento dell'espressione di CAV1 dall'istotipo epiteliale a quello sarcomatoso. Inoltre l'espressione di CAV1 risulta aumentata in un particolare gruppo di cellule stromali di forma allungata disposte in uno stroma lasso. I mesoteliomi epiteliali con reattività stromale di CAV1 hanno mostrato una prognosi peggiore rispetto a quelli negativi per la CAV1 stromale. CONCLUSIONI. Il MPM è una malattia morfologicamente eterogenea e la caratterizzazione patologica può permettere di identificare quelle varianti ben differenziate associate a una prognosi migliore. Nella nostra casistica l'età avanzata e l'istotipo sarcomatoso sono stati confermati come importanti fattori prognostici negativi. Il grading score è risultato avere un significativo ruolo prognostico all'analisi univariata ed è stato trovato come fattore prognostico indipendente all'analisi multivariata. Ulteriori studi sono necessari per meglio classificare alcune varianti morfologiche del mesotelioma pleurico, come gli istotipi linfoistiocitoide e pleomorfo. L'espressione di CAV1 è distribuita in maniera differente fra i vari tipi istologici e nello stroma del tipo epiteliale. Potrebbe rappresentare un marcatore di de-differenziazione e transizione dall'istotipo epiteliale a quello sarcomatoso, poiché i mesoteliomi epiteliali con positività stromale alla CAV1 hanno un comportamento sovrapponibile a un bifasico (rispetto agli epiteliali con stroma negativo).
Revisione morfologica e analisi di fattori prognostici e predittivi in un'ampia casistica di mesotelioma pleurico maligno
CAVALLO, MARIA CRISTINA
2012/2013
Abstract
OBIETTIVI. Gli obiettivi di questa tesi sono i seguenti: -1 Eseguire una revisione morfologica di un'ampia casistica di MPM secondo le più recenti linee guida. -2 Correlare i parametri clinico-patologici ed i dati di sopravvivenza. 3- Individuare nuovi potenziali marcatori prognostici o predittivi (utilizzando immunoistochimica e Tissue Micro-Array). 4- Analizzare in dettaglio l'espressione della Caveolina-1 nei differenti istotipi di mesotelioma pleurico e il suo ruolo prognostico. RISULTATI E DISCUSSIONE. La revisione morfologica di 675 casi di MPM ha permesso di riclassificare i diversi istotipi e varianti e di investigare nuovi potenziali marcatori prognostici e predittivi differenti dall'istotipo. L'età della diagnosi e l'istotipo sono stati confermati come maggiori fattori prognostici. Per ogni mesotelioma di tipo epiteliale (509), è stata identificata la variante istologica più rappresentata, come segue: 225 (44%) solida, 97 (10%) acinare, 54 (11%) tubulopapillare, 57 (11%) trabecolare, 24 (5%) pleomorfa, 22 (4%) adenomatoide, 10 (2%) adenoideo cistica, 7 (1%) deciduoide, 9 (2%) linfoistiocitoide e 4 (1%) micropapillare. In seguito sono stati valutati il pleomorfismo nucleare e la conta mitotica al fine di stabilire un punteggio che indicasse il grado nucleare della neoplasia (Nuclear Grading Score). Si è visto che il grado nucleare più alto è significativamente associato con la prognosi e che alcuni istotipi, come il pleomorfo e il linfoistiocitoide, hanno un'aspettativa di vita breve. Nella letteratura è in discussione come classificare queste due varianti, se fra gli epiteliali o fra sarcomatoidi, e nella nostra casistica abbiamo osservato un comportamento più vicino al sarcomatoso per il pleomorfo e sovrapponibile al bifasico per il linfoistiocitoide. Il secondo obiettivo della tesi è stato quello di investigare il ruolo della Caveolina-1 (CAV1) come fattore prognostico in una casistica di MPM epiteliali. La CAV1 è il più importante membro della famiglia di proteine di membrana che rivestono le caveolae e gioca un ruolo importante sia nella degradazione endosomiale sia nella trasduzione del segnale intracellulare. Le cellule tumorali mesoteliali hanno un progressivo significativo aumento dell'espressione di CAV1 dall'istotipo epiteliale a quello sarcomatoso. Inoltre l'espressione di CAV1 risulta aumentata in un particolare gruppo di cellule stromali di forma allungata disposte in uno stroma lasso. I mesoteliomi epiteliali con reattività stromale di CAV1 hanno mostrato una prognosi peggiore rispetto a quelli negativi per la CAV1 stromale. CONCLUSIONI. Il MPM è una malattia morfologicamente eterogenea e la caratterizzazione patologica può permettere di identificare quelle varianti ben differenziate associate a una prognosi migliore. Nella nostra casistica l'età avanzata e l'istotipo sarcomatoso sono stati confermati come importanti fattori prognostici negativi. Il grading score è risultato avere un significativo ruolo prognostico all'analisi univariata ed è stato trovato come fattore prognostico indipendente all'analisi multivariata. Ulteriori studi sono necessari per meglio classificare alcune varianti morfologiche del mesotelioma pleurico, come gli istotipi linfoistiocitoide e pleomorfo. L'espressione di CAV1 è distribuita in maniera differente fra i vari tipi istologici e nello stroma del tipo epiteliale. Potrebbe rappresentare un marcatore di de-differenziazione e transizione dall'istotipo epiteliale a quello sarcomatoso, poiché i mesoteliomi epiteliali con positività stromale alla CAV1 hanno un comportamento sovrapponibile a un bifasico (rispetto agli epiteliali con stroma negativo).| File | Dimensione | Formato | |
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