Costruzione ed interpretazione di un modello 3D-QSAR di potenziali farmaci a struttura 1,4-diidropiridinica per la cura della fibrosi cistica

La Fibrosi Cistica (CF) è una malattia genetica causata dalla mutazione del gene CFTR. Tale patologia colpisce vari organi (principalmente polmoni, pancreas e intestino) e la conseguenza più grave che può portare anche alla morte del paziente è l'insufficienza polmonare. A tutt'oggi in terapia esistono solo farmaci con effetto sulla sintomatologia. Per questo motivo per quel che riguarda la fibrosi la ricerca in campo farmaceutico si pone due obiettivi fondamentali: migliorare le cure disponibili per prevenire o limitare le conseguenze della malattia e soprattutto trovare farmaci in grado di guarirla. A partire dalla scoperta del gene CFTR, le conoscenze raggiunte hanno portato all'identificazione di potenziali farmaci che in vitro e su modelli animali si sono mostrati in grado di attivare, potenziare o correggere la proteina CFTR, responsabile dell'insorgere della malattia. Tra le molecole in grado di aumentare notevolmente l'attività della proteina CFTR mutata sono emerse le 1,4-diidropiridine (1,4-DHP) [1], già utilizzate in terapia per il trattamento di alcune patologie cardiovascolari. Tuttavia, le concentrazioni delle 1,4-DHP fino ad oggi studiate necessarie per attivare la proteina CFTR sono piuttosto elevate per cui negli studi in corso si sta cercando di aumentare la selettività e l'efficacia di tali molecole in modo da scongiurare eventuali effetti causati dall'azione sui canali del Calcio e diminuire gli effetti collaterali. La modellistica molecolare ha aiutato in questi ultimi anni la scoperta di candidati farmaci mediante l'analisi e la predizione del loro biocomportamento. Obiettivo di questa tesi è stato quello di utilizzare una strategia di modellistica molecolare per costruire un modello 3D-QSAR di possibili potenziatori dei canali del Cloro a struttura 1,4-diidropiridinica. Tale modello dovrebbe essere in grado di dirigere e velocizzare il drug design di nuovi farmaci di potenziale interesse nella cura della fibrosi cistica predicendo prima della loro sintesi l'attività di 1,4-DHP variamente sostituite come potenziatori del canale del Cloro.