Caratterizzazione in silico della GSK-3β per la progettazione di nuovi farmaci per la cura del Morbo di Alzheimer

Negli ultimi anni la ricerca di nuove strategie per la cura del morbo di Alzheimer (AD) è in grande sviluppo in quanto ad oggi non è ancora disponibile una valida terapia farmacologica per combattere la malattia, nonostante essa costituisca la più frequente causa di demenza negli anziani. Recenti studi farmacologici hanno individuato nell'inibizione selettiva dell'enzima GSK-3β una promettente strategia per la cura di AD. È stato infatti dimostrato come l'inibizione di tale enzima contribuisca ad impedire l'iperfosforilazione della proteina τ che nello stato iperfosforilato è responsabile della formazione dei grovigli neuro fibrillari, una delle principali cause dei danni neuronali caratteristici della patologia1. Questa tesi si pone l'obiettivo di studiare le possibili modalità di inibizione della GSK-3β tramite l'utilizzo di strumenti computazionali per caratterizzare da un punto di vista strutturale e funzionale il sito attivo ATPasico e per individuare alternativi siti di inibizione. Queste informazioni nel loro insieme potranno guidare la progettazione di nuove molecole potenzialmente attive nella cura di AD. Per raggiungere lo scopo preposto, in questo studio sono state dapprima analizzate le cavità e i tunnel della proteina al fine di rilevare i possibili siti sulla superficie o all'interno dell' enzima in grado di ospitare ed interagire con i potenziali inibitori. In un secondo momento si è concentrata l'attenzione su quegli aspetti dinamici della proteina essenziali per razionalizzare il suo meccanismo d'azione. In particolare, il cambiamento conformazionale utilizzato dall'enzima per facilitare l'attività catalitica caratterizzato dal blocco del substrato all'interno del sito attivo e dall'avvicinamento dello stesso alla molecola di ATP donatore del gruppo fosfato, è risultato un processo fondamentale per garantire la funzionalità dell'enzima. Infine, un breve studio di docking ha evidenziato un pool di strutture chimiche potenzialmente in grado di inibire la GSK-3β utilizzando le informazioni acquisite nello studio.