Studio della tolleranza di nuovi analoghi fenil sostituiti della glicerina trinitrato in un modello sperimentale ex vivo

I nitrati organici, di cui la glicerina trinitrato rappresente il prototipo , sono agenti cardiovascolari utilizzati in terapia come abtianginosi. I benefici clinici dei nitrati sono riconducibili alla loro capacità di rilasciare monossido d'azoto il nquale agisce da potente vasodilatatore. Il problema principale legato all'impiego cronico di tali farmaci, è rappresentata dal rapido sviluppo di tolleranza, che è una condizione caratterizzata da ridotta sensibilità all'azione del nitrato organico somministrato2. Il gruppo di ricerca in cui ho svolto la tesi ha sintetizzato una serie di nitrossi derivati analoghi della GTN, ottenuti formalmente per inserzione di un gruppo fenilico sul groppo metilico terminale della GTN e per eliminazione progressiva di uno o due gruppi nitrossilici. Nella presente tesi viene riportata la caratterizzazione, in un modello di tolleranza ex vivo, di tali composti. E' stata determinata l'attività vasodilatante dei composti su aorta toracica di ratto privata dell'endotelio e precontratta con fenilefrina. Le aorte sono state prelevate da animali resi tolleranti in seguito a somministrazioni sottocutanee dei nitrati in studio. In seguito alla caratterizzazione sono emersi due differenti profili di attività: mono e dinitrossi derivati hanno mostrato un comportamento GTN-simile, con notevole sviluppo di tolleranza. Al contrario per i trinitrossi derivati le curve concentrazione-risposta, ottenute su vasi resi tolleranti ed in condizioni di controllo, risultano sovrapponibili. I trinitrossi fenilderivati potrebbero quindi rappresentare dei potenziali farmaci in grado di by-passare uno dei maggiori svantaggi dei nitrati attualmente impiegati in terapia.