Ottimizzazione del processo produttivo farmaceutico di un mezzo di contrasto per MRI a base di gadolinio

Multihance è un Mezzo di Contrasto paramagnetico per Imaging in Risonanza Magnetica attualmente in uso clinico. Tale complesso è ottenuto a livello industriale per reazione complessometrica tra l'opportuno legante (BOPTA) e ossido di gadolinio. Dalle analisi di stabilità effettuate sui lotti prodotti negli anni passati, è emersa la necessità di ottimizzare il processo di produzione di Multihance al fine di ridurre la concentrazione di Gadolinio libero a fine shelf-life, e per ottenere una maggiore riproducibilità del processo, e qualità del prodotto finito. Un'alta concentrazione di Gadolinio libero è legata ad una bassa concentrazione di BOPTA al termine del processo produttivo. Possiamo vedere che la concentrazione in percentuale del BOPTA libero diminuisce nelle varie fasi di produzione, ed in particolare diminuisce pesantemente durante sterilizzazione finale. Su questa fase però non è possibile intervenire, quindi per garantire l'opportuno eccesso di BOPTA è necessario ottimizzare le fasi precedenti, velocizzando la reazione di complessazione e rimuovendo il prima possibile il quantitativo di ossido di gadolinio non complessato. E' stato quindi condotto uno studio sulle diverse fasi di preparazione della soluzione del complesso, mediante monitoraggio dei parametri ritenuti critici per la complessazione del metallo paramagnetico con il chelante, e delle loro concentrazioni libere durate le varie fasi del processo. In questo studio sono stati monitorati alcuni lotti di produzione, durante i quali sono state introdotte azioni preventive utili affinché la concentrazione del BOPTA nel prodotto finito a fine fabbricazione rientri in un range tale da essere sufficiente per tutta la shelf-life del prodotto, di modo che la concentrazione del gadolinio libero risulti sempre in specifica. Le ottimizzazioni effettuate si sono verificate utili per il processo di produzione della soluzione, vedendo così che la concentrazione di BOPTA libero durante tutta la fase di produzione si mantiene ampiamente nei limiti di specifica e la concentrazione finale di BOPTA libero è superiore dello 0,02% (specifica) in tutti i lotti prodotti con le nuove azioni preventive di ottimizzazione.