VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI BIOLOGICI E MOLECOLARI DEL NANDROLONE AD ALTE DOSI NEL RATTO

Scopo della tesi è stato quello di studiare, nel ratto, gli effetti di una somministrazione subcronica di nandrolone decanoato (ND) a dosi elevate in condizioni basali e di stress acuto.In particolare si sono studiati gli effetti del trattamento sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPAA) (livelli di corticosterone (CORT) circolante, densità e distribuzione subcellulare dei recettori dei glicocorticoidi (GR) nell' ippocampo (IPP) ed ipotalamo (IPOT), livello di espressione dell'ACTH nell'adenoipofisi), sull'attività della serotonina (5-HT) a livello corticale (cinetica di ricaptazione di 5_HT), e sull'attività cardiaca ventricolare, (risposta contrattile alla stimolazione beta-adrenergica. I risultati mostrano che il trattamento con ND non modifica i valori della concentrazione plasmatica di CORT nell'animale non stressato e quindi sembra privo di un'azione sui meccanismi che controllano la secrezione di tale ormone in condizioni basali;ND ha però un ruolo nell'animale sottoposto a stress acuto poiché inibisce completamente l'aumento del CORT plasmatico indotto dallo stress. Poiché il trattamento con ND non modifica la risposta ipofisaria allo stress l'azione di ND su HPAA probabilmente si manifesta ad un livello diverso rispetto all'ipofisi, come ad esempio il surrene. La determinazione di GR nel cytosol di IPP e IPO ha mostrato che ND non esercita alcun tipo di effetto a questo livello nell'animale di controllo, ma che inibisce completamente l'attivazione dei GR osservata nell'animale sottoposto a stress. Ugualmente, ND non modifica l'attività del trasporter di 5-HT a livello corticale nell'animale di controllo, ma annulla l'aumento della cinetica di ricaptazione di 5-HT osservata in seguito a stress acuto. Un approfondimento dell'azione di ND su HPAA è stato effettuato valutando, nelle frazioni citosoliche e nucleari di IPP, il livello di fosforilazione di 2 chinasi (ERK 1/2 e JNK-1) che possono risultare attivate in seguito a stress acuto. I risultati ottenuti hanno messo in evidenza che sia lo stress, sia il trattamento con ND determinano un aumento dei livelli di fosfo-ERK-2 in IPP, effetto che può riflettere un'intensa attivazione neurale. A livello del cuore è' stato evidenziato che nell'animale trattato con ND non si manifesta il processo di desensibilizzazione dei recettori  a livello cardiaco che si osserva dopo stress acuto. La valutazione dell' espressione dei recettori beta (R-1e R-2) ha evidenziato un aumento di R-2 nel ventricolo sx dopo trattamento con ND. Tale aumento non è accompagnato da nessuna modificazione della risposta contrattile alla stimolazione beta-adrenergica in condizioni basali ma è associato ad un aumento di tale risposta dopo stress. L'assenza di desensibilizzazione recettoriale dopo stress osservata nel ratto trattato con ND può portare ad una iper-stimolazione simpatica del cuore e costituire un fattore di rischio di danno cardiaco. L'indagine sugli effetti di ND sul cuore è stata approfondita studiando, con indagine proteomica, il pattern proteico espresso a livello del ventricolo sinistro. Sono state identificate 42 proteine differentemente espresse o fosforilate in tirosina nei ratti stressati e nei ratti stressati e trattati con ND. Particolarmente interessanti appaiono 7 proteine maggiormente espresse nel cuore del gruppo di ratti stressati e trattati. Tra esse sono comprese proteine coinvolte nei processi di difesa cellulare nei confronti dello stress ossidativo.