HIV in gravidanza: espressione dei retrovirus endogeni umani nella madre e nel feto.

BACKGROUND Human endogenous retroviruses (HERVs) constitute about 8% of the human genome and although most copies are inactive, some of them have evolved with our organism and have turned into part of physiological processes such as the development of the syncytiotrophoblast in placentation, the maternal-fetal immunotolerance and the embryonic and fetal development. Therefore, it is conceivable that alterations of HERV expression may contribute to obstetric and neonatal pathologies, in particular those caused by altered placental function, such as preeclampsia, intrauterine growth restriction (IUGR) and preterm birth. The high homology between endogenous and exogenous retroviral sequences also makes possible the mutual interaction between HERV and HIV and the modulation of HERV activity by the same antiretroviral therapy used to treat the infection. AIM The first aim of our prospective study is to investigate possible modulation of HERV activity by antiretroviral therapy. For this reason, we have assessed the expression levels of these retroviral sequences in couples of mothers and newborns exposed to HIV and antiretroviral therapy during pregnancy and compared these with couples of healthy mothers and infants, not infected with HIV and consequently not exposed to antiretroviral therapy.The second aim of this study is to identify a possible correlation among these retroviral expression levels, obstetric pathologies and neonatal adverse outcomes. METHODS We have assessed the transcription levels of the pol genes of HERV-H, HERV-K, HERV-W and of the env genes ERVW-1 (Syncithin-1) and ERVFRD-2 (Syncithin-2) in peripheral blood of a population of 17 HIV-infected mothers treated with antiretroviral therapy and their 17 exposed newborns. Then, these transcription levels have been compared with transcription levels founded in 20 healthy mother-infant pairs. Samples have been collected at delivery by taking maternal venous blood and umbilical cord blood. RESULTS The transcriptional levels of the pol genes of HERV-H, HERV-K and of env genes of Syncithin-1 and Syncithin-2 were found significantly lower in HIV-infected mothers exposed to ART compared to healthy mothers. On the contrary, in the cord blood the transcriptional levels of HERV-K were found significantly higher in exposed newborns than in non-exposed ones. In the studied population a single case of preeclampsia have been detected, with preterm birth at 32 weeks of gestational age. No cases of IUGR have been diagnosed in pregnancy, however one newborn have been classified as SGA at birth, meanwhile three as LGA. CONCLUSIONS The results achieved suggest effective modulation of the transcriptional levels of HERV by antiretroviral therapy during pregnancy. This modulation could affect the development of obstetric pathologies and neonatal adverse outcomes. In particular, since HERV have demonstrated an important role in placentation, the most likely association seems to be with the development of preeclampsia and intrauterine growth restriction (IUGR). Therefore, further researches are deemed necessary to search for a possible association among these obstetric-neonatal pathologies, the activity of HERV genes and the exposure to factors that could alter their expression such as antiretroviral therapy. The evidence of this association could contribute to the understanding of the pathophysiological mechanisms underlying these obstetric-neonatal complications, thus leading to important implications in clinical practice.

HIV IN GRAVIDANZA: ESPRESSIONE DEI RETROVIRUS ENDOGENI UMANI NELLA MADRE E NEL FETO. BACKGROUND I retrovirus endogeni umani (HERV) rappresentano l’8% del genoma umano e sebbene molti di essi risultino silenziati, altri si sono invece co-evoluti con il nostro organismo, divenendo parte di processi fisiologici come lo sviluppo del sinciziotrofoblasto nella placentazione, l’immunotolleranza materno-fetale e lo sviluppo embrionale. È quindi ipotizzabile che un’alterata espressione di HERV possa contribuire a quadri di patologia ostetrica e neonatale, in particolare a quelli dovuti ad un’alterata funzionalità placentare, come preeclampsia, restrizione di crescita intrauterina (IUGR) e nascita pretermine. L’elevata omologia tra sequenze retrovirali endogene ed esogene rende inoltre plausibili l’interazione reciproca tra HERV e HIV e la modulazione dell’attività degli HERV da parte della stessa terapia antiretrovirale utilizzata per trattare l’infezione. OBIETTIVO Il nostro studio prospettico si propone di studiare una possibile modulazione dell’attività HERV da parte della terapia antiretrovirale, analizzando i livelli di espressione di tali sequenze retrovirali in coppie di madri e neonati esposti ad HIV e a terapia antiretrovirale durante la gravidanza e confrontandoli con coppie di madri e neonati sani, non affetti da HIV e di conseguenza non esposti a terapia antiretrovirale. Obiettivo secondario è inoltre quello di identificare una possibile correlazione tra tali livelli di espressione retrovirale, patologie ostetriche ed esiti avversi neonatali. METODI In una popolazione di 17 madri affette da HIV e trattate con terapia antiretrovirale e nei relativi 17 neonati esposti, è stata valutata l’attività trascrizionale dei geni pol di HERV-H, HERV-K ed HERV-W e dei geni env ERVW-1 (Sincitina-1) e ERVFRD-2 (Sincitina-2) su sangue periferico. Tale attività è stata quindi confrontata con quella rilevata in 20 coppie madre-neonato sane. I campioni sono stati raccolti al momento del parto mediante prelievo di sangue venoso materno e di sangue cordonale. RISULTATI L’attività trascrizionale dei geni pol di HERV-H ed HERV-K ed env di Sincitina-1 e Sincitina-2 è stata riscontrata significativamente ridotta nelle madri con infezione HIV ed esposte ad ART rispetto alle madri sane. Al contrario, nel sangue cordonale l’attività di HERV-K si è dimostrata significativamente maggiore nei neonati esposti rispetto ai non esposti. Nella popolazione in studio si è inoltre registrato un caso di preeclampsia, con parto pretermine a 32 settimane di gestazione. Non sono stati diagnosticati casi di IUGR in gravidanza, tuttavia alla nascita un neonato è risultato classificabile come SGA, mentre altri tre come LGA. CONCLUSIONI I risultati ottenuti suggeriscono una modulazione dell’attività trascrizionale di HERV da parte della terapia antiretrovirale durante la gravidanza. Tale modulazione potrebbe riflettersi sullo sviluppo di patologie ostetriche ed esiti avversi neonatali. In particolare, considerando il ruolo degli HERV finora dimostrato nella placentazione, l’associazione più plausibile sembra essere con lo sviluppo di preeclampsia e restrizione di crescita intrauterina (IUGR). Si ritengono quindi necessarie ulteriori indagini per ricercare una possibile associazione tra tali patologie ostetrico-neonatali, l’attività di HERV e l’esposizione a fattori che ne possano alterare l’espressione come la terapia antiretrovirale. L’evidenza di tale associazione potrebbe contribuire alla comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base di tali complicanze ostetrico-neonatali, portando quindi ad importanti risvolti nella pratica clinica.