Farmacocinetica e farmacogenetica della Daptomicina in una coorte di pazienti in terapia per la cura di infezioni sostenute da batteri gram-positivi

Il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) rappresenta un utile strumento nella clinica per personalizzare la terapia. Il TDM consiste nella misurazione delle concentrazioni plasmatiche (o di altri fluidi biologici) del farmaco permettendo l'aggiustamento del dosaggio farmacologico per ottimizzare l'effetto terapeutico del trattamento, e per prevenire l'esposizione a concentrazioni subterapeutiche o tossiche. La daptomicina è un nuovo farmaco utilizzato per la cura di infezioni gravi sostenute da patogeni gram-positivi. Al momento, il TDM per la daptomicina non è obbligatorio, ma essendo un antibiotico ad attività concentrazione-dipendente, il monitoraggio continuo dei suoi livelli plasmatici è sicuramente utile per accertarsi che le concentrazioni plasmatiche del farmaco siano sopra la MIC del microrganismo patogeno. Il metodo di dosaggio delle concentrazioni plasmatiche di daptomicina, sviluppato e validato in questo laboratorio secondo le linee guida della Food and Drug Administration, è utile in casi di co-somministrazione di altri antibiotici, quali amikacina, gentamicina e rifampicina. La risposta ai farmaci, sia in termini di efficacia che di tollerabilità e metabolismo, non è uguale per tutti. La farmacogenetica è quella disciplina che si occupa di mettere in relazione le variazioni del genoma dei pazienti con le risposte alle terapie farmacologiche. La glicoproteina P è un trasportatore codificato dal gene ABCB1, che è caratterizzato dall'avere alcuni polimorfismi (SNPs) che determinano variazioni farmacocinetiche di determinati xenobiotici in base alla presenza di uno o entrambi gli alleli mutati. Lo SNP più importante e studiato a carico del gene ABCB1 è il 3435 C>T. Dati riportati in letteratura dimostrano come la daptomicina sia un substrato della glicoproteina P a livello dei macrofagi e delle cellule renali (Lemaire et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2007) In questo studio, abbiamo così ritenuto interessante valutare le variazioni di alcuni parametri farmacocinetici della daptomicina (AUC, emivita, Ctrough , ovvero la concentrazione plasmatica di farmaco rilevabile immediatamente prima della successiva somministrazione) in relazione al genotipo di 17 pazienti (SNP 3435 C>T) con infezioni batteriche in atto. I risultati ottenuti evidenziano come, in termini generali, nei soggetti wild-type (3435 CC) l'emivita del farmaco sia più breve rispetto ai soggetti omozigoti mutati (TT). In modo concorde la Ctrough della daptomicina è più elevata nei soggetti omozigoti mutati (TT) rispetto a coloro che non presentano alcuna mutazione (CC) o sono eterozigoti (CT). Tali dati vengono ulteriormente confermati normalizzando la dose con l'indice di massa corporea. I dati, seppur preliminari vista la casistica ancora esigua, sono estremamente interessanti e sono i primi prodotti in ambito farmacogenetico su questo nuovo antibiotico.