Farmacoterapia adiuvante del cancro della mammella:aspetti farmacogenetici

Gli estrogeni contribuiscono alla patogenesi del cancro della mammella aumentando la velocità di divisione cellulare e riducendo il tempo per la riparazione del DNA. Il ruolo pro-proliferativo degli estrogeni può essere farmacologicamente modulato. I SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) e gli inibitori dell'aromatasi (inibitori della sintesi degli estrogeni) sono esempi di questa modulazione. La risposta clinica al trattamento con questi farmaci può risultare diversa da quella standard e così condizionare l'esito della terapia. La causa di questa diversità può risiedere in variazioni farmacogenetiche nell'ospite relative ai target molecolari dei SERM e degli inibitori dell'aromatasi. Lo scopo della tesi è stato reperire su base bibliografica dati farmacogenetici che individuassero alterazioni delle aromatasi e di isoforme di enzimi metabolizzanti i farmaci citocromo P450 dipendenti, capaci di condizionare la risposta terapeutica. E' stata indagata la letteratura degli ultimi 5 anni disponibile in banche dati specializzate utilizzando come Key Word: breast cancer, polymorphism, pharmacogenetic, tamoxifene, aromatase inhibitors. Relativamente al tamoxifene sono stati reperiti studi riguardanti il CYP2D6 e il CYP3A5, enzimi responsabili della bioattivazione del farmaco, le proteine deputate al trasporto extra-cellulare ABC (ATP- adenosine-triphosphate-Binding Casette) e gli enzimi coinvolti nell'eliminazione SULT1A1 e UGT2B15. La presenza di varianti alleliche che codificano per gli enzimi a ridotta funzionalità (CYP2D6*4-*10) è correlata ad un maggior rischio di recidiva e ad un tempo libero da recidiva inferiore rispetto alle pazienti omozigoti wild type (wt, CYP2D6*1) [1,2]. Meno chiare le conseguenze funzionali di due varianti del CYP3A5: CYP3A5*3 che, pur causando una ridotta attivazione del farmaco, è correlata a migliori outcome clinici [3] e CYP3A5*6, per la quale è stata dimostrata un'associazione significativa fra la presenza e le dimensioni del tumore [4]. Le pazienti portatrici del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) rs3740065 GG della proteina ABCC2 presentano una sopravvivenza libera da malattia maggiore rispetto alle wt (rs3740065 AA) [2]. Non sono risultati invece clinicamente significativi i polimorfismi di SULT1A1 e UGT2B15. La terapia con gli inibitori dell'aromatasi (AI) può essere influenzata dalla presenza di polimorfismi del gene CYP19, codificante per l'enzima aromatasi. In particolare, è emerso che gli SNP rs6493497 e rs7176005 sono correlati ad una maggior attività degli AI, mentre l'SNP rs4646 ad un tempo alla progressione di malattia maggiore rispetto ai wt [5,6]. I risultati di questi studi dimostrano l'esistenza di fattori genetici predittivi del risultato terapeutico del cancro alla mammella, utili al fine di personalizzare la terapia a seconda delle caratteristiche genetiche dei pazienti, in modo da selezionare per ogni individuo le modalità di trattamento farmacologico migliore.