Progettazione, sintesi e caratterizzazione di nuovi derivati della Doxorubicina per il superamento della MDR

La terapia antitumorale ha subito un'importante evoluzione nel corso degli ultimi anni. Ciononostante, si riscontrano ancora casi in cui le cellule tumorali sviluppano sistemi di resistenza al trattamento farmacologico ed eludono l'effetto dei chemioterapici, anche quando si ricorre alla somministrazione di più farmaci con differente meccanismo d'azione. Tale fenomeno è noto col termine di Multi-Drug Resistance (MDR). Uno dei meccanismi principali della MDR è la sovra-espressione di proteine di membrana (ATP-binding cassette proteins), dette ¿pompe di efflusso¿ in grado di estrudere il farmaco dalla cellula resistente. La doxorubicina (DOXO), antibiotico antitumorale appartenente alla classe delle Antracicline, rientra tra i farmaci la cui efficacia può essere compromessa a seguito dell'insorgenza di fenomeni di MDR. Studi recenti hanno evidenziato il possibile ruolo del radicale ossido nitrico (NO) nel superamento della MDR: in seguito alla reazione con specie reattive dell'ossigeno (ROS), l'NO infatti può formare prodotti secondari come il perossinitrito. Quest'ultimo ha la capacità di nitrare i residui tirosinici delle pompe di efflusso, portando alla loro inattivazione. Sulla base di queste osservazioni in precedenza sono state progettate delle ¿multi target drugs¿, costituite da doxorubicina coniugata ad una porzione NO-donatrice, che hanno mostrato una maggiore efficacia in cellule tumorali DOXO-resistenti, rispetto alla sola DOXO.[1,2] Il successivo studio di relazione struttura-attività (SAR) ha evidenziato che soltanto la sostituzione del gruppo idrossilico nella posizione 14 della DOXO genera prodotti attivi contro le cellule tumorali. Inoltre, tra tutti gli NO-donatori studiati, soltanto l'utilizzo degli esteri nitrici ha dato luogo a derivati in grado di superare la MDR con un profilo tossicologico accettabile.[3] Scopo di questo lavoro di tesi è stato, quindi, la sintesi di una serie di doxorubicine modificate con raggruppamenti, contenenti esteri nitrici, e di valutare la loro attività nei confronti di cellule DOXO-sensibili e non. Si è voluto anche indagare l'importanza della stabilità idrolitica del legame estereo per l'attività della molecola, variando la natura e l'ingombro del linker utilizzato. Gli ibridi ottenuti sono stati caratterizzati con metodi fisico-chimici e sottoposti a studi in vitro per testare la loro capacità di accumularsi in cellule tumorali di colon resistenti a DOXO e non, e per verificare la loro attività. Nonostante i risultati di accumulo molto promettenti, la tossicità dei prodotti in esame non ha raggiunto i livelli del composto di riferimento, che rimane quindi il miglior candidato per ulteriori studi in vivo. Riferimenti bibliografici 1. Nitric Oxide Donor Doxorubicins Accumulate into Doxorubicin-Resistant Human Colon Cancer Cells Inducing Cytotoxicity. Chegaev K, Riganti C, Lazzarato L, Rolando B, Guglielmo S, Campia I, Fruttero R, Bosia A, Gasco A. ACS Med. Chem. Lett. , 2011, Vol. 2 pp. 494-497. 2. Mitochondrial-Targeting Nitrooxy-doxorubicin: A New Approach To Overcome Drug Resistence. Riganti C, Rolando B, Kopecka J, Campia I, Chegaev K, Lazzarato L, Federico A, Fruttero R, Ghigo D. Mol. Pharmaceutics, 2013, Vol. 10 pp. 161-174. 3. Sintesi e Studio della Stabilità di Derivati NO-Donatori della Doxorubicina. Armand Roberta, Tesi di Laurea Anno Accademico 2012/2013, Relatore Chegaev K.