Meccanismi patogenetici degli astrociti nella Malattia di Alexander, Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e Atassia Spinocerebellare di Tipo 1 (SCA1)

Astrocytes are a type of cell in the mammalian central nervous system. For years, they have been just considered as a structural support for neurons, but they play critical roles in brain development and functioning. It is now well known that astrocytes play a role in the onset and pathological mechanism of different disease, but I speculate that there can be common characteristics in the pathological phenotype of these cells in a variety of diseases. Inter alia, retrospective studies on mechanisms of astrocytes dysfunction in Alexander Disease, in Autism Spectrum Disorder (ASD) and in Spinocerebellar Ataxia Type I (SCA1) highlight the reactive astrogliosis phenomenon. Spatial and temporal astrocytes’ heterogeneity has already been described from a physiological perspective: better understanding the characteristics of different astrocytes, even in pathological conditions, is particularly important because specific populations may influence distinct aspects of neuronal function. The presence of reactive astrocytes has been correlated with both compensating and exacerbating phenomenon of neurodegeneration; indeed, this phenotype has not only negative implications, but it can represent a therapeutical chances to use all the protective mechanisms. Astrocytes strictly cross-talk with all the other kinds of cells of the central nervous system and they are responsible for maintaining the homeostasis; studies on animal models and in vitro iPSC-derived models highlighted a correlation between pathological phenotypes of these cells and the reduction of myelination potential of oligodendrocytes in Alexander Disease, with the reduction of neuronal network activity and spine density in ASD, and with neurodegeneration in SCA1. In all three studies analyzed in this thesis manuscript, it emerges the necessity and the importance of researching more on the physiological astrocytic heterogeneity and on the role that these cells play in brain diseases, because they can be a breakthrough in the research of new therapies. For this purpose, it’s important to create accurate models for the studies of pathologies. Indeed, the majority of animal models do not recapitulate all the pathological characteristics present in humans, especially there are differences between human astrocytes and astrocytes of other species: human astrocytes are morphologically more complex. Therefore, it’s required the development of new models, like the one based on iPSC and organoids/assembloids. These models can be derived from cells taken from the patients themselves, although they allow to study better pathological mechanisms of a disease and to directly search terapies specific for the patient.

Gli astrociti sono un tipo cellulare del sistema nervoso centrale dei mammiferi. Per anni considerati solamente un sostegno strutturale dei neuroni, svolgono invece un ruolo fondamentale nello sviluppo del sistema nervoso e nel suo corretto funzionamento. È ormai noto che gli astrociti sono coinvolti nell’insorgenza e/o nella patogenesi di diverse malattie, ma la mia ipotesi è che queste cellule abbiano delle caratteristiche patologiche comuni a più malattie. In particolare, alla luce di studi retrospettivi sui deficit astrocitari nella malattia di Alexander, nei Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e nell’Atassia Spinocerebellare di tipo 1 (SCA1), si evidenzia la presenza del fenotipo reattivo di queste cellule, principale fenotipo patologico. Dal punto di vista fisiologico, si è già a conoscenza di una eterogeneità spazio-temporale di vari fenotipi astrocitari, che dev’essere approfondita anche da un punto di vista patologico. La reattività astrocitaria è stata correlata, infatti, sia a meccanismi di compensazione sia di inasprimento della neurodegenerazione; non risulta essere, quindi, solo un fenomeno negativo, ma anzi potrebbe rappresentare un risvolto terapeutico andando a sfruttare tutti quei meccanismi di protezione nei confronti delle altre cellule. Gli astrociti stabiliscono un ampio cross-talk con tutte le altre cellule del sistema nervoso centrale e sono responsabili del mantenimento dell’omeostasi cellulare; da studi su modelli animali e su modelli in vitro basati su cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) è emersa l’implicazione dei fenotipi patologici di queste cellule nell’inibizione delle cellule mielinizzanti nella malattia di Alexander, e la correlazione con la riduzione delle spine dendritiche e conseguente alterazione dell’attività neuronale nei DSA e con la neurodegenerazione nella SCA1. In tutti e tre gli studi analizzati emerge la necessità e l’importanza di continuare a studiare sia l’eterogeneità fisio-patologica astrocitaria sia il ruolo che questi svolgono in tutte le patologie del sistema nervoso centrale. A tal fine, si evidenzia l’importanza di creare modelli più accurati possibile per lo studio delle patologie e degli astrociti. Molti modelli animali non sono in grado di ricapitolare tutti i tratti patologici visti nell’uomo, viste le numerose differenze tra gli astrociti di diverse specie, ed essendo quelli umani morfologicamente più complessi. Risulta, quindi, necessario lo sviluppo di nuovi modelli, quali potrebbero essere quelli basati sulle iPSC ed organoidi/assembloidi. Questi possono essere derivati anche da cellule prelevate direttamente dai pazienti, pertanto permettono non solo di studiare al meglio i meccanismi patologici ma di poter ricercare direttamente su essi eventuali terapie utili al paziente nell’ambito della medicina personalizzata.