Approccio di ingegneria cristallina per lo studio del polimorfismo sale – co-cristallo

Crystal engineering is a branch of organic chemistry that deals with the targeted synthesis of crystal forms (polymorphs, salts, co-crystals, solvates, etc.) with the desired properties. In particular, molecular salts and cocrystals are multicomponent molecular crystals with a neutral total charge. The difference between these two crystal forms lies in the type of hydrogen interaction established between two coformers which carry the hydrogen bond donor (the acid) and acceptor (the base) functionalities: if the proton is totally transferred by the donor with the formation of a charge-assisted hydrogen bond, molecular salt is obtained, otherwise the hydrogen bond remains neutral to give a cocrystal. Depending on the type of coformers used to form the adduct, it is possible to predict, through the ΔpKa empirical rule (ΔpKa = pKa(base) – pKa(acid)), whether it is more likely to obtain a salt (ΔpKa > 4) or a cocrystal (ΔpKa < -1). This prediction is not always so clear-cut, in fact there is an intermidiate region (-1 < ΔpKa < 4) in which it is possible to obtain with similar probability the two crystal forms for the same acid-base pair. In this work, starting from the ΔpKa relationship, we focused precisely on this last region in order to better understand the phenomenon of salt – cocrystal polymorphism and the interconnection between these two types of multicomponent molecular crystals. The acid-base pairs studied fall in the range -1 < ΔpKa < 4 and are the following: 2,6-(bistrifluoromethyl)benzoic acid – 3-chloro-2-aminopyridine and 2,6-(bistrifluoromethyl)benzoic acid – 5-chloro-2-aminopyridine. For the first pair it was possible to obtain a 1:1 salt and a 3:2 salt cocrystal both via grinding. For the second pair we obtain a 1:1 salt via grinding and a 1:1 cocrystal by solvent evaporation. All compounds were studied through: FT-ATR and RAMAN, in a first phase of screening to evaluate the possible formation of adducts, single crystal and powder X-rays diffraction and solid-state NMR to obtain the structures and to evaluate the ionic or neutral character of the adducts.

L’ingegneria cristallina è una branca della chimica organica che si occupa della sintesi mirata di forme cristalline (polimorfi, sali, co-cristalli, solvati, ecc.) dalle proprietà desiderate. In particolare, i sali molecolari e i co-cristalli sono cristalli molecolari multicomponente dalla carica totale neutra. La differenza tra queste due forme cristalline risiede nel tipo di interazione a idrogeno che si instaura tra due “co-former”, il donatore (l’acido) e l’accettore (la base) di legame a idrogeno: se il protone viene totalmente ceduto dal donatore con formazione di un legame a idrogeno “charge-assisted”, otteniamo il sale molecolare, altrimenti il legame a idrogeno rimane neutro e otteniamo il co-cristallo. In funzione del tipo di molecole usate per formare l’addotto, è possibile prevedere, tramite la regola empirica della ΔpKa (ΔpKa = pKa(base) – pKa(acido)), se sia più probabile ottenere un sale (ΔpKa > 4) o un co-cristallo (ΔpKa < -1). Tale previsione non è sempre così netta, infatti esiste una regione di indeterminatezza (-1 < ΔpKa < 4) in cui è possibile ottenere con simile probabilità le due forme cristalline per la medesima coppia acido-base. In questo lavoro, partendo dalla relazione della ΔpKa, ci si è concentrati proprio in quest’ultima regione per poter comprendere meglio il fenomeno del polimorfismo sale – co-cristallo e l’interconnessione tra queste due tipologie di cristalli molecolari multicomponente. Le coppie acido-base studiate ricadono nel range -1 < ΔpKa < 4 e sono le seguenti: acido 2,6-(bistrifluorometil)benzoico – 3-cloro-2-aminopiridina e acido 2,6-(bistrifluorometil)benzoico – 5-cloro-2-aminopiridina. Per la prima coppia è stato possibile ottenere un sale 1:1 e un salt cocrystal 3:2 entrambi via grinding. Per la seconda coppia è stato ottenuto un sale 1:1 via grinding e un co-cristallo 1:1 tramite rapida evaporazione del solvente (acetone) in cui i coformer sono stati solubilizzati. Tutti i composti sono stati studiati attraverso: FT-ATR e RAMAN, in una prima fase di screening per valutare la possibile formazione degli addotti, raggi X di cristallo singolo e di polvere e NMR allo stato solido per ottenere le strutture degli addotti sintetizzati e valutare il carattere ionico o neutro degli addotti.