Metodi extended tight-binding nello studio dell’interazione di Trimetilammina-N-Ossido (TMAO) con modelli di proteina ​

Osmolytes are small organic molecules produced by all forms of life that have the main role of promoting the survival of the organism in hostile conditions. They can perform this function by acting on different processes of biochemical interest; however, in the field of structural stability of biomolecules, osmolytes can be divided into protective, if they stabilize the functional conformation of the macromolecule, or denaturing, in the opposite case. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) is an osmolyte with protective action, as it strongly stabilizes biological structures. Moreover, the molecular mechanism underlying its operation is not only of scientific interest, but also of technological and clinical interest. Different theoretical models have been proposed in an attempt to simulate the chemical-physical properties of this molecule in order to study its interaction with different biomolecules. Most of them are based on molecular mechanics methods based on force fields. However, the use of such methods has important limitations in describing the electrostatic properties of TMAO. This issue could be solved through the use of extended tight-binding methods, which fit into the context of semi-empirical models based on the electronic density functional, recently proposed in the program xTB, developed by S. Grimme at the University of Bonn, in the most recent incarnation, known as GFN2. By further increasing the classical approximation of the functional, it is possible to define a generalized force field, known as GFNFF, which has the considerable advantage of being applicable to almost all elements in the periodic table and which does not require the topological definition of the molecule. Taking into account the specific computational advantages (GFNFF about three orders of magnitude faster than GFN2), we evaluated how the GFN2 and GFNFF methods describe the solvation sphere of TMAO, its interaction with a denatured oligopeptide, and the structural effects on an alpha-helix model. The two methods lead to similar results, in agreement with the literature, although the GFNFF force field, has a descriptive deficiency in hydrogen interactions.

Gli osmoliti sono delle piccole molecole organiche prodotte da tutte le forme di vita che rivestono il ruolo principale di favorire la sopravvivenza dell'organismo in condizioni ostili. Possono svolgere questa funzione agendo su diversi processi di interesse biochimico; tuttavia, nel campo della stabilità strutturale delle biomolecole, gli osmoliti si possono suddividere in protettivi, se stabilizzano la conformazione funzionale della macromolecola, o denaturanti, nel caso contrario. La trimetilammina-N-ossido (TMAO) è un osmolita con azione protettiva, in quanto stabilizza fortemente le strutture biologiche. Inoltre, il meccanismo molecolare alla base del suo funzionamento non ha solo un interesse scientifico, ma anche tecnologico e clinico. Sono stati proposti differenti modelli teorici nel tentativo di simulare le proprietà chimico-fisiche di questa molecola in modo da studiarne l'interazione con differenti biomolecole. La gran parte di essi si fonda su metodi di meccanica molecolare basati su campi di forza. Tuttavia, l'impiego di tali metodi presenta delle limitazioni importanti nella descrizione delle proprietà elettrostatiche del TMAO. Questa problematica potrebbe essere risolta attraverso l'impiego dei metodi extended tight-binding, che si inseriscono nel contesto dei modelli semiempirici basati sul funzionale della densità elettronica, recentemente proposti nel programma xTB, sviluppato da S. Grimme dell'Università di Bonn, nella incarnazione più recente, nota come GFN2. Aumentando ulteriormente l'approssimazione classica del funzionale, è possibile definire un campo di forza generalizzato, noto come GFNFF, che ha il notevole vantaggio di essere applicabile alla quasi totalità degli elementi della tavola periodica e che non necessità della definizione topologica della molecola. Presi in considerazione gli specifici vantaggi computazionali (GFNFF circa tre ordini di grandezza più rapido di GFN2), si è valutato come i metodi GFN2 e GFNFF descrivono la sfera di solvatazione del TMAO, la sua interazione con un oligopeptide denaturato, e gli effetti strutturali su un modello di alfa elica. I due metodi portano a risultati simili, in accordo con la letteratura, anche se il campo di forza GFNFF, presenta una carenza descrittiva delle interazioni a idrogeno.