Ruolo di Citron-kinase (Cit-k) nella mielinizzazione: effetti della delezione condizionale di Cit-k nelle cellule oligodendrogliali

Citron kinase (Cit-K) is a serine-threonine kinase involved in DNA repair and regulation of cytoskeletal dynamics. The loss of Cit-K function leads to microcephaly and hypomyelination of the Central Nervous System (CNS) in both humans and animal models Cit-K KO. Previous studies have shown that Cit-K loss causes DNA damage to accumulate and causes progenitor cells of forebrain oligodendrocytes (OPCs) to undergo apoptosis or become senescent. However, in the forebrain of the Cit-K mutants, diffuse hypomyelination persists even when the OPC population is kept or recovered, suggesting the existence of additional mechanisms dependent on Cit-K loss underlying the myelin defect. To study these aspects, we generated the transgenic mouse line Sox10Cre;Cit-K fl/fl, in which Cit-K is specifically deleted in oligodendroglial cells. These mice show a partial recovery in the forebrain myelination pattern compared to the brain of Cit-k KO mice. In adult mice Sox10Cre;Cit-Kfl/fl, hypomyelination persists in the cortex - where OPC density is normal - and is associated with spatial memory defects. These data indicate that Cit-k loss leads to regionalized and functionally relevant hypomyelination through cell-autonomous mechanisms.

Citron kinase (Cit-K) è una serina-treonina chinasi coinvolta nella riparazione del DNA e nella regolazione della dinamica del citoscheletro. La perdita di funzione di Cit-K porta a microcefalia e ipomielinizzazione del sistema nervoso centrale (SNC) sia nell'uomo sia nei modelli animali Cit-K KO. Precedenti studi hanno dimostrato che la perdita di Cit-K provoca l'accumulo di danno al DNA e induce le cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPC) del prosencefalo ad andare incontro ad apoptosi o diventare senescenti. Tuttavia, nel prosencefalo dei mutanti Cit-K, un' ipomielinizzazione diffusa persiste anche quando la popolazione di OPC è mantenuta o recuperata, suggerendo l’esistenza di ulteriori meccanismi dipendenti dalla perdita di Cit-K alla base del difetto della mielina. Per studiare questi aspetti, abbiamo generato la linea di topi transgenici Sox10Cre;Cit-K fl/fl, in cui Cit-K è deletata specificamente nelle cellule oligodendrogliali. Questi topi mostrano un recupero parziale del pattern di mielinizzazione del prosencefalo rispetto al cervello dei topi Cit-k KO. Nei topi adulti Sox10Cre;Cit-Kfl/fl, l' ipomielinizzazione persiste nella corteccia - dove la densità degli OPC è normale - ed è associata a difetti di memoria spaziale. Questi dati indicano che la perdita di Cit-k porta a un’ipomielinizzazione regionalizzata e funzionalmente rilevante attraverso meccanismi cell-autonomous.