Ionizzazione e lipofilia in mezzi non polari che mimano l'interno della membrana cellulare

This thesis aim to study ionization and lipophilicity, two molecular properties that are important in predicting the success’s probability of a drug candidate to become a drug. As usual the case, in the drug discovery process ionization is characterized in water while lipophilicity is characterized in the biphasic water/octanol system. Considering many compounds show poor solubility in water and that octanol can not mimic the interior of cell membranes being this non-polar, it was deemed appropriate to use different systems for the study of ionization and lipophilicity. To achieve the goal of this thesis, a dataset consisting of eleven acidic, basic, and ampholytic compounds was identified. Subsequently, experimental methods were used to determine the two properties mentioned so far. Water/acetonitrile mixtures at different percentages were used for ionization characterization. In contrast, biphasic systems such as water/toluene and water/decadiene were used for lipophilicity characterization. In addition, using a polymer column with water/acetonitrile as mobile phase (20% - 80%), a chromatographic index of lipophilicity in non-polar environments was also determined, i.e. log k'80 PLRP - S. The results obtained show how compounds adapt their molecular properties depending on the surrounding environment. In fact, they can, for example, form intramolecular hydrogen bonds through which there is a variation in the interactions with the surrounding environment and in the chemical-physical properties.

L’obiettivo di questo lavoro di tesi è stato studiare la ionizzazione e la lipofilia, due proprietà molecolari importanti per predire la probabilità di successo di un candidato farmaco di diventare farmaco. Come accade solitamente, nel processo di drug discovery la ionizzazione viene caratterizzata in acqua mentre la lipofilia viene caratterizzata nel sistema bifasico acqua/ottanolo. Considerando che molti composti mostrano una scarsa solubilità in acqua e che l’ottanolo non riesce a mimare l’interno delle membrane cellulari essendo questo non polare, si è ritenuto opportuno utilizzare sistemi differenti per lo studio della ionizzazione e della lipofilia. Per raggiungere l’obiettivo di questa tesi è stato individuato un dataset formato da undici composti acidi, basici e anfoliti. Successivamente, si sono adoperati metodi sperimentali per determinare le due proprietà finora citate. Per la caratterizzazione della ionizzazione sono state usate delle miscele di acqua/acetonitrile a diverse percentuali. Invece, per la caratterizzazione della lipofilia sono stati utilizzati sistemi bifasici quali acqua/toluene e acqua/decadiene. Inoltre, usando una colonna polimerica avente come fase mobile acqua/acetonitrile (20% - 80%), è stato anche determinato un indice cromatografico della lipofilia in ambienti non polari, ossia il log k’80 PLRP - S. I risultai ottenuti mostrano come i composti adattano le loro proprietà molecolari a seconda dell’ambiente circostante. Infatti, essi possono ad esempio formare dei legami idrogeno intramolecolari tramite i quali si ha una variazione delle interazioni con l’ambiente circostante e delle proprietà chimico - fisiche.