Possibile ruolo della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) nella patogenesi della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (MA) è una malattia neurodegenerativa. Poiché attualmente non sono disponibili terapie farmacologiche in grado di arrestare la progressione della MA, è importante individuare potenziali molecole bersaglio per sviluppare nuove strategie terapeutiche e biomarcatori per poter diagnosticare precocemente la malattia. Recentemente, alcuni studi hanno suggerito un potenziale ruolo dell’enzima PCSK9 nella patogenesi della MA. È noto che l’enzima PCSK9 induce l’internalizzazione e la degradazione del recettore LDLR, modulando la regolazione dell’omeostasi del colesterolo. PCSK9 è anche in grado di modulare altri recettori lipoproteici come LRP1 che, oltre a regolare l’internalizzazione e la distribuzione del colesterolo, è implicato nell'eliminazione della proteina β-amiloide dal cervello. Poiché è ormai confermata l’associazione tra l’alterato metabolismo del colesterolo e la MA, è importante analizzare se i livelli dell’enzima PCSK9 aumentano nel cervello di pazienti affetti da MA contribuendo ai disordini del metabolismo del colesterolo cerebrale. Lo scopo di questo studio iniziale è stato quello di investigare il ruolo del PCSK9 nella MA tramite un’analisi sistematica dei suoi livelli in vari campioni biologici ottenuti da pazienti affetti da MA con diverso grado di malattia e da soggetti di controllo. I dati ottenuti, seppur preliminari, mostrano un marcato e significativo aumento con la progressione della malattia dell’espressione e della sintesi dell’enzima PCSK9 nei campioni autoptici di corteccia cerebrale di pazienti affetti da MA rispetto ai soggetti di controllo. Nel cervelletto degli stessi pazienti, l’aumento dei livelli di mRNA e di proteina del PCSK9 è minimo e non significativo rispetto ai controlli. Negli stessi campioni autoptici sono stati dosati anche i livelli di LDLR: i livelli proteici sono significativamente diminuiti sia nella corteccia sia nel cervelletto, presumibilmente per l’azione del PCSK9, mentre i livelli di espressione genica sono aumentati, probabilmente come risposta compensativa da parte delle cellule neuronali in seguito alla sua degradazione. Anche i livelli proteici del recettore LRP1 diminuiscono con il progredire della malattia. L’enzima PCSK9 è stato anche dosato nel CSF e nel plasma. Dai dati ottenuti non si osserva un aumento dei livelli di PCSK9 sia nel CSF sia nel plasma dei pazienti con diagnosi di MA a diversi stadi sulla base del test Mini Mental State Examination (MMSE), probabilmente per il numero ridotto dei pazienti analizzati. Abbiamo effettuato delle correlazioni tra i livelli di PCSK9 e i vari parametri ma anche in questo caso non abbiamo ottenuto dei risultati significativi eccetto per la correlazione tra Tau e Tau fosforilata. In conclusione, l’aumento dei livelli di PCSK9 nel cervello affetto da MA potrebbe contribuire ad alterare l’omeostasi del colesterolo e, sulla base di queste evidenze preliminari, l’enzima potrebbe rappresentare un nuovo target terapeutico per un trattamento mirato della malattia. Per quanto riguarda il dosaggio di PCSK9 nel CSF e nel plasma, sulla base degli attuali dati, non possiamo candidare il PCSK9 come un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce della MA. Tuttavia, da questi risultati, seppur preliminari, possiamo ipotizzare un possibile ruolo dell’enzima PCSK9 nel promuovere la progressione della MA. Sicuramente, ulteriori studi ed analisi sono necessari per meglio chiarire il ruolo del PCSK9 nell’omeostasi del colesterolo cerebrale o in altri meccanismi colesterolo-indipendenti.