Cocristalli farmaceutici per migliorare le performance di principi attivi farmaceutici

The aim of this project is the design, synthesis and characterization of cocrystal involving active pharmaceutical ingredients (API) and amino acids with the purpose of modulating the physico-chemical properties of the drug, in particular solubility and thermal stability. A cocrystal is defined as a crystalline material composed of two or more molecules in the same unit cell held together by weak interactions. The importance of cocrystals stems on in the fact that their formation leads to a variation of drug's properties, without modifying the pharmacological activity. For this thesis, two molecules were selected, namely methylgallate (MG) and diflunisal. The first was used as model molecule, since it does not presents solubility problems and shows good antibacterial activity, in combination with nalidixic acid, against intestinal bacteria resistant to nalidixic acid. The second is an API of the nonsteroidal anti-inflammatory drug family belonging to class II of the Biopharmaceutics Classification System (BCS), that is low solubility and high permeability. The use of amino acids as coformers presents significant advantages since they are cheap, readily available, not toxic and with several hydrogen bond acceptors and donors suitable for the cocrystals formation. During this thesis we focuses on the proline. All reactions were conducted in the solid state. The new crystalline materials were prepared mainly by mechanochemistry, that is directly grinding of the components together, with or without the presence of catalytic amount of solvent, using mortar and pestle. It combines high success rate with low-cost, environmentally friendly procedures, products that may differ from those obtained by solution reactions, easy workup, short reaction time and high yields. In order to evaluate the efficacy of the amino acids as coformers standard API-urea cocrystals and sodium salts of the API starting from Na2CO3 were also prepared. This allowed comparing the performances of the API-proline cocrystal with respect to those of the salt (the most used form by the pharmaceutical companies) and of a classic cocrystal of the same API. All compounds were characterized using IR, Raman, SSNMR, XRPD, while for MG-urea and MG-proline cocrystals it was possible to obtain crystal suitable for single crystal X-Ray diffraction analysis. Furthermore, thermal stability (by using DSC and TGA), solubility and intrinsic dissolution rate were evaluated and compared.

L'obiettivo del lavoro di tesi è la ricerca, sintesi e caratterizzazione di cocristalli tra principi attivi farmaceutici (API) e amminoacidi con lo scopo di modulare le proprietà chimico-fisiche del farmaco, in particolar modo solubilità e stabilità termica. Un cocristallo è definito come un materiale cristallino solido composto da due o più molecole nello stesso reticolo cristallino tenute insieme da interazioni deboli. L'importanza dei cocristalli risiede nel fatto che la loro formazione porta a una variazione delle proprietà del farmaco, senza modificarne l'attività farmacologica. Per questa tesi, sono state scelte due molecole di partenza il metilgallato (MG) e il diflunisal. Il primo è stato preso come molecola modello, dal momento che non presenta problemi di solubilità; mostra una buona attività antibatterica, in associazione con l'acido nalidixico, contro i batteri intestinali che risultano resistenti all'azione singola dell'acido nalidixico. Il secondo è un API della famiglia dei farmaci antiinfiammatori non steroidei appartenente alla classe II del Sistema di Classificazione Biofarmaceutico (BCS), cioè con bassa solubilità e alta permeabilità. Come coformeri si è valutato l'uso degli amminoacidi perchè presentano notevoli vantaggi in quanto economici, facilmente reperibili, non tossici e con diverse funzionalità accettrici e donatrici di legame a idrogeno adatte per la formazione di cocristalli, nel caso specifico si è scelto di utilizzare la prolina. La tecnica di cocristallizzazione utilizzata è stata la meccanochimica, cioè la contemporanea macinazione dei due componenti in presenza o assenza di quantità catalitiche di solvente, con l'aiuto di mortaio e pestello. La tecnica è eco sostenibile, ha bassi costi, alte velocità di reazione e rese quantitative. Al fine di poter valutare l'efficacia dell'uso degli amminoacidi come coformeri si sono preparati anche un cocristallo API-urea, una molecola che fa parte dei GRAS (Generally Recognized as Safe), e un sale sodico partendo dal Na2CO3. Questo ha permesso di confrontare le performance date dal cocristallo API-prolina rispetto a quelle di un sale (forma preferita dalle aziende farmaceutiche) e di un cocristallo classico della stessa molecola. Tutti i composti sono stati caratterizzati mediante IR, Raman, SSNMR, XRPD, mentre per i cocristalli MG-prolina e MG-urea sono stati ottenuti cristalli singoli analizzati con XRD. Inoltre sono state valutate e confrontate tra loro e rispetto ai reagenti tal quali la stabilità termica con tecniche DSC e TGA, la solubilità e la velocità di dissoluzione intrinseca (IDR).