Design di un nuovo inibitore della diidroorotato deidrogenasi umana ( hDHODH) contenente lo scaffold idrossipirazolico come bioisostero dell'idrossi-1,2,5-oxadiazolo

Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is an enzyme involved in pyrimidine biosynthesis that in recent years has become an acclaimed pharmaceutical target for the treatment of different pathologies, including cancer, autoimmune diseases and infections.1 As regards the first two pathologies, both brequinar and leflunomide are drugs used, respectively, as anti-cancer and in the rheumatoid arthritis treatment. These two compounds share both commune mechanism of action and structural characteristics.2 In recent years, our research group dedicated a line to study the structural requirements needed to obtain the inhibition of human DHODH. A first library of models structurally related to both brequinar and leflunomide was developed to maximize the interactions towards three (subsites 1, 2 and 5) of the five portions in which the binding site of the inhibitor should be divided, following the Baumgartner classification1. The two most promising models of the series (1 and 2) showed an activity in the same range of the reference drugs reported.3 Starting from that first afford, a new series of inhibitors was developed and here firstly presented. The structure of the acidic heterocyclic moiety was modulated in order to investigate interactions with subsites 3 and 4 and preserve acidic properties, essential to the binding with the receptor. Aim of this study, beside the synthesis and the biochemical profiling of compound 3, was the investigation of the general reaction conditions for the synthesis of these kind of scaffolds. In particular, the amide formation limiting step, was optimized inside a new methodology using trimethyl aluminum as coupling agent. The new compounds were tested in vitro on hDHODH and the results are presented and fully discussed.

La diidroorotato deidrogenasi (DHODH) è un enzima coinvolto nella biosintesi delle pirimidine che negli ultimi anni è diventato un acclamato target farmaceutico per il trattamento di diverse patologie, inclusi cancro, malattie autoimmuni e infezioni.1 Riguardo le prime due patologie, brequinar e leflunomide sono farmaci usati, rispettivamente, come antitumorale e nel trattamento dell' artrite remautoide. I composti citati condividono lo stesso meccanismo d' azione e caratteristiche strutturali simili.2 Negli ultimi anni, il nostro gruppo di ricerca ha dedicato una linea allo studio dei requisiti strutturali necessari all'ottenimento di inibizione della DHODH umana. Una prima libreria di modelli strutturalmente correlati sia al brequinar che alla leflunomide è stata sviluppata allo scopo di massimizzare le interazioni verso tre (subsites 1, 2 e 5) delle cinque porzioni in cui dovrebbe essere suddiviso il sito di legame dell'inibitore. I migliori modelli della serie (1 e 2) mostrano un'attività analoga a quella dei farmaci di riferimento citati.3 Partendo dallo scaffold idrossifurazanico, una nuova serie di inibitori è stata ideata modulando la struttura degli anelli eterociclici con lo scopo di investigare le interazioni con i subsite 3 e 4 e allo stesso tempo conservare le proprietà acide, indispensabili al legame con il recettore. Lo scopo di questo studio, oltre alla sintesi e allo studio del profilo biochimico del composto 3, è focalizzato sull' ottimizzazione delle condizioni di reazione per la sintesi di questo tipo di strutture. In particolare lo step limitante, la formazione dell' amide, è stato ottimizzato usando una nuova metodologia utilizzante il trimetil alluminio come agente di coupling. I nuovi composti sono stati testati in vitro e i risultati sono presentati e ampiamente discussi.