Effetti di un nuovo derivato dell'eritropoietina privo di attività ematopoietica in un modello in vivo di ¿diabesità¿

Numerosi dati epidemiologici confermano la drammatica crescita di incidenza di obesità e diabete, due condizioni patologiche strettamente correlate fra loro, come indicato dal neologismo ¿diabesità¿ (¿diabesity¿) che integra le due condizioni. Ad oggi mancano strategie farmacologiche in grado di esercitare significativi effetti protettivi in questo contesto. Recenti evidenze sperimentali e cliniche documentano effetti benefici dell''eritropoietina sul metabolismo del glucosio e sull'insulino-resistenza. Tuttavia, finora le applicazioni terapeutiche dell'EPO in ambito di dismetabolismi sono state limitate poiché un indesiderato innalzamento dell'ematocrito e del numero delle piastrine potrebbero causare un aumentato rischio di trombosi e di malattie cardiovascolari. Oltre alle note azioni di regolazione dell'eritropoiesi, recenti studi, hanno dimostrato la capacità di questo ormone glicoproteico di esercitare effetti protettivi a livello tissutale. Le due azioni, ematopoietica e protezione tissutale, sono mediate da due diversi meccanismi di interazione recettoriale: il legame con l'omodimero recettoriale Epo-R e quello con l'eterodimero recettoriale Epo-R-β-common receptor, rispettivamente. Lo scopo principale di questo progetto di tesi è stato quello di investigare se l'uso cronico di un nuovo derivato dell'EPO, il piroglutamate elix B surface peptide (pHBSP), che è un ligando selettivo per l'eterocomplesso EpoR-βcr, perciò privato di effetti ematopoietici, possa portare ad un miglioramento delle anomalie metaboliche associate allo stile di vita occidentale. A tale scopo è stato sviluppato un modello sperimentale in vivo che prevede l'utilizzo di topi maschi C57B1/6J sottoposti per 22 settimane ad una dieta ricca di grassi e di zuccheri (40% grassi ,15% proteine,45% carboidrati). La manipolazione dietetica ha provocato obesità, insulino-resistenza, iperlipidemia e, nel muscolo gastrocnemio, ha ridotto la traslocazione sulla membrana del recettore GLUT-4 e il contenuto di glicogeno. Ad un sotto-gruppo di topi è stato somministrato il pHBSP (30 μg/kg s.c.) nelle ultime 11 settimane. Il trattamento farmacologico ha causato una normalizzazione della glicemia e del profilo lipidico, effetti che sono stati associati ad un miglioramento significativo nella sensibilità all'insulina e nell'assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico, rispetto ai topi sottoposti solo a dieta ricca di grassi e zuccheri. Inoltre il pHBSP ha attenuato la sovrapproduzione delle miochine IL-6 e FGF- 21 indotta dalla dieta, e ha aumentato in modo marcato la biogenesi mitocondriale muscolare. Nell'insieme questi risultati dimostrano come la somministrazione di un analogo dell'eritropoietina privo di effetti ematopoietici sia in grado di ridurre l'evoluzione del danno metabolico indotto da una dieta ricca in grassi e zuccheri e portano ad identificare nel complesso eterodimerico EpoR-βcr un possibile target farmacologico per le malattie dismetaboliche.