Sindrome di Noonan: diagnosi prenatale e quadro anatomopatologico

THESIS TITLE: Noonan syndrome: prenatal diagnosis and anatomopathological features BACKGROUND: Noonan Syndrome (NS) is a Mendelian genetic pathology responsible for one of the most frequent multiple developmental disorders. It is characterized by a prevalence at birth of 1:1,000/1,250 live births and it manifests itself with a variable constellation of congenital defects which include cardiac malformations, short stature, variable neurodevelopmental defects, and developmental anomalies of the lymphatic system, which are particularly relevant in fetal life. OBJECTIVES: The present study aims to describe the ultrasound and anatomopathological features of a cohort of fetuses and infants affected by NS with particular attention to cardiovascular malformations. PATIENTS AND METHODS: Genotype, ultrasound and autoptic report were described for 10 cases from the archives of Medical Genetics and Anatomical Pathology of the Molinette Hospital and the Pediatric Clinical Genetics Service of OIRM. These include 7 cases of pregnancy termination, 2 miscarriages, and one neonatal case, in which an experimental treatment with Trametinib was attempted, but that died at 104 days of life due to cardiovascular and respiratory failure due to pulmonary hypertension (PH). RESULTS: 4 patients were identified with the p.Ser257Leu RAF1 mutation and 6 patients with 5 different PTPN11 mutations. All mutations are pathogenic and described in the literature as responsible for NS except one, typical of tumors, found in a case of miscarriage characterized by severe lymphatic dysplasia. The prenatal clinical features of patients with RAF1 mutation are more severe than those observed in patients with PTPN11 mutation, which can present only slight morphological alterations. The autoptic examination of the patient who died of PH found remodeling of the pulmonary arteries and aberrant neoangiogenesis at the level of the pulmonary septa with capillaries unsuitable for exchange. A literature review led to the identification of 5 other cases of PH in patients affected by NS with RAF1 mutations and overlapping clinical history. CONCLUSIONS: NS cases linked to some RAF1 mutations are associated with a more severe clinical presentation that is suitable for prenatal diagnosis. The results of the histological analysis of the lung parenchyma of the PH case and the literature review provide clear evidence for the association of NS with a rapidly worsening and lethal neonatal form of PH, especially in patients with mutations in the CR2 domain of RAF1. It is confirmed that PTPN11 mutations commonly observed in tumors, such as the p.Glu76Val observed in one of our cases, are probably implicated in particularly severe cases of NS, which can result in embryo-fetal death. Finally, some cases were identified that tested negative in the first genetic analysis, which will be object of further genomic studies in order to identify new genes involved in the pathogenesis of Rasopathies.

TITOLO TESI: Sindrome di Noonan: diagnosi prenatale e quadro anatomopatologico. BACKGROUND: La Sindrome di Noonan (NS) è una patologia genetica mendeliana responsabile di uno dei più frequenti disturbi multipli dello sviluppo. È caratterizzata da una prevalenza alla nascita di 1:1.000/1.2500 nati vivi, e si presenta con una costellazione variabile di difetti congeniti che comprendono malformazioni cardiache, bassa statura, variabile disturbo del neurosviluppo e anomalie di sviluppo del sistema linfatico, particolarmente rilevanti nella vita fetale. OBIETTIVI: Il presente studio si pone l’obiettivo di descrivere le caratteristiche di presentazione ecografica e anatomopatologica di una coorte di feti e neonati affetti da NS con particolare attenzione agli aspetti malformativi cardiovascolari. PAZIENTI E METODI: Si descrivono genotipo, referto ecografico e autoptico di 10 casi identificati negli archivi delle strutture di Genetica Medica e Anatomia ed Istologia Patologica dell’Ospedale Molinette e del Servizio di Genetica Clinica Pediatrica dell’OIRM. Tra questi si enumerano 7 casi di Interruzione di gravidanza, 2 aborti spontanei e un caso neonatale in cui è stato tentato un trattamento sperimentale con Trametinib deceduta a 104 gg di vita per scompenso cardiocircolatorio e insufficienza respiratoria da ipertensione polmonare (PH) RISULTATI: Sono stati identificati 4 pz con mutazione di RAF1 p.Ser257Leu e 6 pz con 5 differenti mutazioni di PTPN11. Tutte le mutazioni sono patogenetiche e descritte in letteratura come responsabili di NS eccetto una, tipica dei tumori, riscontrata in un caso di aborto spontaneo caratterizzato da grave displasia linfatica. Le caratteristiche cliniche prenatali dei pz con mutazione di RAF1 sono più gravi rispetto a quelle osservate nei pz con mutazione di PTPN11, che possono presentare solo lievi alterazioni morfologiche. All’esame autoptico della pz deceduta per PH si sono osservati un quadro di rimodellamento delle arterie polmonari e neoangiogenesi aberrante a livello dei setti polmonari con capillari non atti allo scambio. La revisione dei casi descritti in letteratura ha consentito di identificare altri 5 casi di PH in pz affetti da NS con mutazioni di RAF1 e storia clinica sovrapponibile. CONCLUSIONI: I casi di NS correlati ad alcune mutazioni di RAF1 sono associati ad una presentazione clinica più severa che può essere diagnosticata in epoca prenatale. Quanto osservato all’esame istologico del parenchima polmonare del caso di PH e la revisione della letteratura forniscono chiara evidenza che vi sia un’associazione della NS, in particolare nei pz con mutazione a carico del dominio CR2 di RAF1, con una forma di PH neonatale rapidamente ingravescente e letale. Si conferma che le mutazioni di PTPN11 comunemente osservate nei tumori, come la p.Glu76Val osservata in un nostro caso, sono probabilmente implicate in casi particolarmente severi di NS che possono esitare in morte embrio-fetale. Sono stati infine individuati alcuni casi risultati negativi alle prime analisi genetiche, che potranno essere approfonditi con tecniche di analisi genomica al fine di identificare nuovi geni coinvolti nella patogenesi delle Rasopatie.