RENE POLICISTICO AUTOSOMICO DOMINANTE (ADPKD): DAI MECCANISMI DI MALATTIA AI NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI

The Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) represents a significant clinical challenge, with limited therapeutic options. This thesis explores three potential therapeutic strategies for the treatment of ADPKD based on recent scientific discoveries. The first part of the thesis focuses on metformin, commonly used for diabetes mellitus, which has shown beneficial effects in improving disease severity in a murine model of ADPKD with a PKD1-associated mutation. Treatment with metformin resulted in a reduction in the renal-to-body weight ratio, cystic index, and blood urea nitrogen levels, along with improvements in glomerular filtration rate, blood pressure, and anemia. Additionally, metformin reduced inflammatory and renal injury markers, along with markers of cell proliferation. Secondly, mTOR inhibition, involved in the pathogenesis of ADPKD, may activate autophagy, compromising therapeutic efficacy through drug degradation. Combined treatment with rapamycin and chloroquine, an autophagy inhibitor, enhanced the rapamycin-induced decrease in cell proliferation. To overcome the dangerous activation of autophagy through mTOR inhibition, MDM2, involved in TP53 degradation, was targeted using RG7112, an MDM2 inhibitor. RG7112-mediated inhibition of MDM2 prevented TP53 degradation and increased p21 expression, leading to decreased cell proliferation and apoptosis activation. Finally, aberrant activation of the purinergic signaling pathway, promoting cyst growth in ADPKD, was examined. Suramin, an antiparasitic drug with antipurinergic properties, showed effects on renal cyst progression in a murine model of ADPKD. Although suramin significantly reduced renal cyst density and inflammation, nephrotoxic side effects may limit its therapeutic utility. In conclusion, this thesis provides an overview of potential therapies for ADPKD treatment. Further research is needed to validate and translate these findings into clinical practice, with the goal of improving management and the quality of life of patients with ADPKD.

La Malattia Renale Policistica Autosomica Dominante (ADPKD) rappresenta una sfida clinica significativa, con opzioni terapeutiche limitate. Questa tesi esplora tre potenziali strategie terapeutiche per il trattamento dell'ADPKD basate su recenti scoperte scientifiche. La prima parte della tesi si concentra sulla metformina, comunemente utilizzata per il diabete mellito, che ha dimostrato effetti benefici nel migliorare la gravità della malattia in un modello murino di ADPKD con mutazione associata a PKD1. Il trattamento con metformina ha portato ad una riduzione del rapporto peso renale/peso corporeo, dell'indice cistico e dei livelli di azoto ureico nel sangue, insieme a miglioramenti del tasso di filtrazione glomerulare, della pressione sanguigna e dell'anemia. Inoltre, la metformina ha ridotto i marcatori infiammatori e di lesione renale, oltre ai marcatori di proliferazione cellulare. In secondo luogo, l'inibizione di mTOR, coinvolta nella patogenesi dell'ADPKD, può attivare l'autofagia, compromettendo l'efficacia terapeutica attraverso il degrado dei farmaci. Il trattamento combinato con rapamicina e clorochina, un inibitore dell'autofagia, ha potenziato la diminuzione della proliferazione cellulare indotta dalla rapamicina. Per superare l'attivazione pericolosa dell'autofagia mediante l'inibizione di mTOR, è stato preso di mira MDM2, coinvolto nel degrado di TP53, utilizzando RG7112, un inibitore di MDM2. L'inibizione di MDM2 da parte di RG7112 ha prevenuto il degrado di TP53 e aumentato l'espressione di p21, portando alla diminuzione della proliferazione cellulare e all'attivazione dell'apoptosi. Infine, è stata esaminata l'attivazione aberrante della via del segnale purinergico, che promuove la crescita delle cisti nell'ADPKD. La suramina, un farmaco antiparassitario con proprietà antipurinergiche, ha mostrato effetti sulla progressione delle cisti renali in un modello murino di ADPKD. Sebbene la suramina abbia ridotto significativamente la densità delle cisti renali e l'infiammazione, gli effetti collaterali nefrotossici potrebbero limitarne l'utilità terapeutica. In conclusione, questa tesi fornisce una panoramica delle potenziali terapie per il trattamento dell'ADPKD. Ulteriori ricerche sono necessarie per validare e tradurre in clinica queste scoperte, con l'obiettivo di migliorare la gestione e la qualità della vita dei pazienti affetti da ADPKD