Studio delle alterazioni del sistema glicinergico nella patogenesi dell’Atrofia Muscolare Spinale

Spinal muscular atrophy (SMA) is a childhood neurodegenerative disease caused by the loss of SMN1 gene, resulting in the degeneration of lower motor neurons. Until now, despite the effectiveness of the approved therapies, they still have some limitations, making necessary the identification of further therapeutic strategies. An interesting target is represented by mitochondria, which show morphological and functional alterations in SMA, as in other neurodegenerative diseases. In this study, through bioinformatics analyses, we identified some SMN1 anti-correlated mitochondrial genes, including Glycine cleavage system H (Gcsh). By RT-PCR, we observed a significant upregulation of Gcsh, in particular in the spinal cord of SMNdelta7 mice (an experimental model of severe SMA) in the early symptomatic phase of the disease (postnatal day 5, P5), and this data has been reconfirmed also at protein level, by molecular (WB) and histological analyses. Furthermore, we found morphological alterations in Renshaw cells (glycinergic interneurons involved in motor neuron recurrent inhibition) at P5, even more evident at P12 (late symptomatic phase). These observations allow us to hypothesize an involvement of the alterations of the glycinergic system in the degeneration of motor neurons (together with the lack of SMN), helping us to shed light on the pathogenesis of the disease and on a new promising therapeutic target, potentially associated with mitochondrial functionality.

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neurodegenerativa dell’infanzia causata dalla perdita del gene SMN1 con conseguente degenerazione dei motoneuroni inferiori. Ad oggi, nonostante l’efficacia delle terapie approvate, queste presentano ancora dei limiti, rendendo necessaria la ricerca di ulteriori strategie terapeutiche. Un interessante target è rappresentato dai mitocondri che nella SMA, come in al-tre malattie neurodegenerative, presentano alterazioni morfologiche e funzionali. In questo studio, tramite analisi bioinformatiche, abbiamo individuato alcuni geni mitocondriali anticorre-lati con SMN1, tra cui Glycine cleavage system H (Gcsh). Tramite RT-PCR, abbiamo osservato una significa-tiva sovraregolazione di Gcsh, in particolare nel midollo spinale dei topi SMNdelta7 (modello sperimentale di SMA severa) nella fase sintomatica precoce della malattia (giorno postnatale 5, P5), dato poi riconfer-mato anche a livello proteico, mediante analisi molecolari (WB) e istologiche. Inoltre, abbiamo riscontrato alterazioni morfologiche a carico delle cellule di Renshaw (interneuroni glicinergici convolti nell’inibizione ricorrente dei motoneuroni) a P5 ed ancora più a P12 (fase sintomatica tardiva). Tali osservazioni permettono di ipotizzare un coinvolgimento delle alterazioni del sistema glicinergico nella degenerazione dei motoneuroni (insieme alla mancanza di SMN), contribuendo a fare luce sulla patoge-nesi della malattia e su un nuovo promettente target terapeutico, potenzialmente connesso con la funzionalità mitocondriale.