Le proteine Hedgehog come bersagli di farmaci antitumorali

La via di segnalazione delle proteine Hedgehog svolge un ruolo cruciale nei processi di crescita, sopravvivenza e migrazione cellulare durante lo sviluppo embrionale e inoltre regola la proliferazione e l'omeostasi cellulare in alcuni tessuti adulti. L'attivazione aberrante della via è direttamente coinvolta nella cancerogenesi di diverse tipologie di tumori maligni quali il carcinoma a cellule basali. La scoperta che un alcaloide di origine naturale, la ciclopamina, fosse in grado di interferire con la segnalazione Hedgehog tramite l'inibizione della proteina Smoothened, aprì le porte allo studio di agenti antitumorali con un nuovo e specifico target. L'inibizione della via Hedgehog rappresenta un'area di ricerca decisamente attiva ed in continua evoluzione, anche perché molti meccanismi d'azione sono ancora poco noti. La recente approvazione, nel Gennaio 2012, da parte della Food and Drug Administration (FDA), del primo inibitore delle proteine Hedgehog, vismodegib, conferma il potenziale di questa nuova classe di farmaci. Durante alcuni studi sono emersi casi di resistenza che hanno indotto i ricercatori allo sviluppo di molecole in grado di superare questi fenomeni. Attualmente, sono stati avviati dei progetti di ricerca innovativi indirizzati allo studio delle potenzialità degli intermedi della sintesi del colesterolo e loro derivati come possibili agenti antitumorali in tumori Hedgehog-dipendenti. Questa tesi riporta le attuali conoscenze di base della via di segnalazione Hedgehog e il suo coinvolgimento nei tumori. Inoltre ripercorre le fasi chiave che, partendo dalla scoperta della ciclopamina, hanno condotto all'approvazione del vismodegib e riassume il panorama attuale delle molecole in fase di studio. In ultimo, illustra il collegamento che intercorre tra tumori Hedgehog-dipendenti e diversi disordini post-squalenici malformativi.