Il signaling autocrino VEGFA-VEGFR1 promuove la crescita cellulare e la motilità nella linea cellulare di melanoma D4M

Metastatic melanoma is an aggressive tumor characterized by poor prognosis and survival. The approval of targeted therapies as well as of the immunotherapy (Immuno Checkpoint Blockade, ICB) has brought great improvements in the treatment of this disease. Over the years, it has been discovered that Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA) is not only a key inductor of tumoral angiogenesis, but it has also a direct role in the promotion and enhancement of cancer cell phenotype through an autocrine loop. In this work, we have demonstrated that one of the VEGFA receptors, VEGFR1, is highly expressed in several melanoma lines and that, in D4M line, its silencing it’s responsible for a decreased cell proliferation and motility. We also have demonstrated an intracellular interaction between VEGFA and VEGFR1, suggesting the presence of an autocrine loop passing through their binding and contributes to the tumoral phenotype. If these results will be confirmed in other melanoma cellular lines and, more importantly, in in vivo models, the aim will be to define a specific cluster of melanoma patients that can benefit from a treatment inhibiting this axis, even in a combinatorial context with molecular targeted therapies and ICB.

Il melanoma metastatico è un tumore aggressivo, caratterizzato da prognosi infausta e bassa sopravvivenza. L’approvazione di terapie a bersaglio molecolare così come l’utilizzo dell’immunoterapia (Immuno Checkpoint Blockade, ICB), ha portato a benefici nel suo trattamento. Tuttavia, lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici è necessario a causa dell’insorgenza di meccanismi di resistenza primaria o acquisita. Nel corso degli anni si è scoperto che il Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA) non è solo un potente stimolatore dell'angiogenesi tumorale, ma ha anche un ruolo di promozione diretta della proliferazione delle cellule tumorali. In questo lavoro abbiamo dimostrato che uno dei due principali recettori di VEGFA, VEGFR1, è altamente espresso in numerose linee di melanoma e che, nella linea D4M, il suo silenziamento porta ad una diminuzione di crescita e motilità cellulare. Abbiamo dimostrato un’interazione intracellulare tra VEGFA ed VEGFR1, che suggerisce la presenza di un loop autocrino che passa attraverso il loro legame e che contribuisce al fenotipo tumorale. Se questi risultati verranno confermati anche in altre linee di melanoma e su modelli in vivo, ’obiettivo sarà quello di valutare una stratificazione dei pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento inibente quest’asse, anche in un contesto combinatoriale con terapie a bersaglio molecolare ed ICB.